ОГЛАВЛЕНИЕ

Український кардіологічний журнал 3/2003 9

Aieaciaa iaaeoeia: no?ania ?aaeui?nou ? no?aoaa?y
ao?eaiiy iniiaieo iai?yie?a o ea?a?ieia??
В.М. Коваленко

Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска АМН України, м. Київ


КЛЮЧОВІ СЛОВА: доказова медицина, хвороби органів кровообігу

Активне втілення нових технологій лікування і домізації, статистичної обробки, критеріїв вклю-
глибокий аналіз ефективності т а б езпечності чення та виключення при проведенні наукових до-
лікарських втручань в організм хворого із серце- сліджень; правильне та об’єктивне використання
во-судинною патологією є важливими харак тери- наукової інформації; застосування загальноприй-
стиками сучасної кардіології. Результатами такої нятих стандартів діагностики та лікування; подвійні
діяльності є забезпечення належної якості життя, сліпі рандомізовані багатоцентрові дослідження;
суттєве збільшення його тривалості та зменшен- мета-аналіз; Кокранівське співробітництво.
ня смертності внаслідок серцево-судинних захво- Проведення клінічних випробовувань лікарсь-
рювань в економічно розвинених країнах. Велик у ких засобів регламентується суворими вимогами
роль у цьому відіграло втілення у клінічну прак- стосовно дотримання прав людей, які беруть у них
тику доказової медицини (evidence-based участь, а також довірою до результатів цих дос-
medicine). Цей термін, запропонований у 1990 p. ліджень, і регулюється загальновизнаними етич-
канадськими вченими (університет Мак Мастера, ними правилами, встановленими Нюрнберзьким ко-
Торонто, Канада), визначає розділ практичної ме- дексом (1947); Хельсінкською декларацією (1964),
дицини, який базується на доказах і включає по- з пізнішими переглядами в Т окіо (1975), Венеції
шук, порівняння, підсумок та використання отри- (1983), Гонконгу (1989), Единбурзі (2000); Спільним
маних доказів в інтересах хворих [4]. Доказова ме- документом ВООЗ і Міжнародної Ради ме дичних
дицина передбачає ретельне, обґрунтоване, ви- товариств (CIOMS) «Попередні міжнародні етичні
важене використання найкращих сучасних досяг- вимоги до біомедичних досліджень за участю лю-
нень для лікування кожного пацієнта [7]. дини» (1982), а також впровадженням так званої
Доказова медицина розглядається не як само- належної клінічної практики «Good Clinical Practice»
стійний розділ науки, оскільки в медицині вже дав- (GCP) [1].
но і широко застосовують статистичні методи ана- Вперше термін GCP запропонов ано ВООЗ у
лізу і оцінки результатів досліджень, а як новий 1975 р. у «Рек омендаціях з оцінки лікарських за-
підхід, напрямок або технологія збору, аналізу, уза- собів для людини». В 1977 p. FDA (США) запро-
гальнення та інтерпретації наукової інформації. понували правила GCP в 1986–1990 pp. GCP було
,
Основні елементи доказової медицини: Міжна- прийнято у Великій Британії, Німеччині, Франції,
родна конференція з гармонізації (International Іспанії, Ірландії, а в 1990 p. Комісія ЄС видала
Conference on Harmonization, ICH), належна клінічна посібник «Належна клінічна практика для випробо-
практика (Good Clinical Practice, GCP), мета-аналіз, вувань лікарських засобів у Європейському
Кокранівське співробітництво. Співтоваристві».
В Україні в 2002 p. було створено громадськ у Інформацію, що надходить з різних джерел спо-
організацію «Міжнародний фонд клінічних дослі- собом, який можна відтворити, дозволяє отриму-
джень», одним з головних завдань якої є просвітня вати мета-аналіз – систематиз ований аналіз зі
діяльність у галузі обігу лікарських засобів, зок- статистичними узагальненнями (зіставленням до-
рема, в їх створенні та проведенні клінічних ви- казів), який включає в себе мету аналізу, вибір спо-
пробовувань. собів оцінки результатів, систематизований пошук
Основними поняттями доказової медицини є інформації, аналіз інформації за допомогою стати-
експеримент; стандартизація та метрологічна по- стичних методів, інтерпретацію результатів. Важ-
вірка приладів; використання сучасних науково лива роль у доказовій медицині належить Кокранів-
обґрунтованих технологій; дотримання вимог ран- ському співробітництву (засноване Арчі Кокраном
© В.М. Коваленко, 2003
10 Передова стаття

(Cochrane A.L.) у 1972 році) – міжнародній органі- дослідження високої якості, С – базуються на
зації, метою якої є пошук і узагальнення вірогідної думці експертів за відсутності даних якісних
інформації про результати медичних втручань. Се- клінічних досліджень.
ред її засновників – провідні країни світу [З]. До Золотим стандартом клінічних випробовувань
складу цієї організації входить Кокранівський центр, є рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контро-
структура якого наведена на рис. 1. льоване дослідження – так званий GCP-стандарт.
Одним з напрямів доказової медицини є аналіз Основними поняттями, що стосуються GCP-до-
результатів клінічних досліджень, причому ступінь сліджень, є рандомізація – призначення дослід-
вірогідності отриманих результатів залежить від жув аних у групи методом випадкової вибірки (є ос-
організації клінічних випробовувань. A.Li Wan Po новою статистичного порівняння груп); подвійне
(1998) розташував різні варіанти досліджень за сліпе дослідження (Double-blind) – коли пацієнт і
зниженням доведення в них ефективності лікуван- дослідник не знають, яке лікування призначене,
ня [6]: та стратифікація (Stratification) – розподіл дослі-
1. Рандомізоване подвійне сліпе контрольо- джуваних на групи [1].
ване дослідження. Успіх науково-дослідницької діяльності виз-
2. Нерандомізоване дослідження з одночас- начається глобальною довгостроковою страте-
ним контролем (контрольоване дослідження без гією, яка потребує значних інвестицій у відкриття
рандомізації). нових технологій, залучення великих коштів, а та-
3. Нерандомізоване дослідження з історичним кож високої кваліфікації тисяч людей. За статис-
контролем. тичними даними, шанс створити новий лікарський
4. Дослідження типу «випадок-контроль». засіб становить 1 до 5–10 тисяч. Для цього необ-
5. Перехресне дослідження. хідно «просіяти» 300–600 хімічних сполук, щоб
6. Результати спост ережень (відкрите дослі- відібрати кандидатуру на новий лікарський засіб.
дження). Процес розробки та просування на ринок нового
7. Опис окремих випадків. лік арського засобу становить приблизно 10–12
В ідеальному випадку результати досліджень років.
на всіх рівнях ієрархії доказів мають бути зістав- Затрати на дослідження і розробки – основу
ними. Однак і результати рандомізованих дослі- фармацевтичної промисловості – в останні деся-
джень можуть відрізнятися між собою, особливо тиріччя суттєво збільшилися. Якщо в 70-х роках у
при нев еликій кількості обстежених. Тому, прийма- світі на розробку та випуск нового оригінального
ючи самостійне рішення, лікар повинен викорис- препарату в середньом у витрачалося близько 50
товувати найвищий рівень доказів з приводу діаг- млн доларів США, то сьогодні – близько 500 млн
ностики і лікування конкретного захворювання [5]. доларів США. Слід зазначити, що у фармацев-
Цей принцип покладено в основу побудови сучас- тичній індустрії витрати на розробку нових лікарсь-
них рекомендацій, в яких вказують рівень доказів: ких засобів становлять близько 18,8 % від прода-
А – базуються на результатах кількох великих ран- жу, в електроніці – близько 9,5 %, в інших галузях
домізованих контрольов аних досліджень, мета- – 3,5 %.
аналізі багатьох рандомізованих досліджень або Новий лікарський препарат повинен мати при-
результатах хоча б одного рандомізованог о конт- наймні одну або кілька таких властивостей:
рольованого дослідження, В – базуються на ре- 1. Бути ефективнішим за відомі препарати
зультатах принаймні одного нерандомізованого аналогічної дії.



Кокранівський центр (Велика Британія, Оксфорд, 1992)




Міжнародні Кокранівська Кокранівська база даних Кокранівський центр контрольо-
проблемні електронна система тичних оглядів ваних випробовувань –
групи бібліотека (The Cochrane Database of бібліографічна база публікацій
systematic reviews) контрольованих досліджень

Рис. 1. Структура Кокранівського центру.
Передова стаття 11

Таблиця 1
Фази клінічних випробовувань нового лікарського засобу

Фаза Характеристика фази
І Перші випробовування нового препарату на людях, звич айно за участю 20–80 здорових добровольців.
ІІ Перший досвід застосування препарату у пацієнтів із захворюванням, для лікування якого передбачаєть ся
його використовувати. В дослідженнях ІІ фази звичайно беруть участь від 200 до 600 досліджуваних.
Поділяється на фази ІІа та ІІб.
ІІа Пробні клінічні дослідження (pilot trials), сплановані, головним чином, з метою визначення рівня безпеки
лікарського засобу.
ІІб Більш масштабні базові клініч ні дослідження (pivotal trials), які плануються для визначення як ефективності,
так і безпечності впливу лікарського засобу на пацієнтів.
ІІІ Ретельно контрольовані дослідження. Сплановані для визначення безпечності і ефективності лікарсь кого
засобу в умовах, що наближені до тих, в яких він використовуватиметься в разі отримання дозволу на його
клінічне застосування. У випробовуваннях ІІІ фази звичайно беруть участь тисячі паціє нтів (понад 2000), іноді
– понад 10 000 пацієнтів (так звані мегавипробовування, megatrials). Поділяєть ся на фази ІІІа та ІІІб.
ІІІа Дослідження проводять після доведення безпечності лікарського засобу, але перед поданням заявки на
реєстрацію в регуляторні органи.
ІІІб Клінічні дослідження проводять після подання заявки на реєстрацію, але перед отриманням схвалення на
лікарський препарат і початком його виробництва.
ІV Постмаркетингові дослідження (postmarketing trials). Включають дослідження, які використовують для оцінки
даних щодо:
вдосконалення схем дозування лікарського препарату;
різних строків лікування лікарським препаратом;
взаємодії з їжею і/чи іншими лікарськими засобами;
порівняльного аналізу з іншими стандартними курсами лікування;
застосування препарату в інших вікових категоріях ч и у пацієнтів інших категорій;
впливу віддалених ефектів препарату на виживаність (зниження чи підвищення рівня смертності);
результатів довготривалого застосування у пацієнтів різних груп.


2. Мати кращу переносимість, аніж відомі пре- Препарати-генерик и містять той же активний
парати (за умови однакової ефективності). інгредієнт (чи інгредієнти), що й оригінальний
3. Бути ефективним у тих випадках, коли ліку- лікарський засіб; ідентичні оригінальним лікарсь-
вання відомими препаратами не дає очікуваних ким засобам за силою дії; випускаються в тій же
результатів. лікарській формі; мають ті ж показання до засто-
4. Бути економічно вигіднішим. сування; мають ті ж вказівки щодо заходів засте-
5. Мати більш простий спосіб застосування. реження; мають ту ж біодоступність, але торгова
6. Мати більш зручну лікарську форму. назва у них – інша.
7. За умови комбінованої терапії повинен підви- Доказова медицина в кардіології включає:
щувати ефективність уже існуючих лікарських за- фармакотерапію та немедикаментозні методи (хар-
собів, не підвищуючи їх токсичність. чування, корекція маси тіла, фізична активність,
З позицій доказової медицини найважливіши- обмеження вживання алкоголю та табакокуріння,
ми щодо лікарських препаратів є поняття біодос- кардіохірургічне лікування, раціональний спосіб
тупності – швидкості та ступеня накопичення акти- життя, в тому числі медицина «проти старіння»).
вних складових лікарського засобу в місці можли- Вже проведено близько 2000 баг атоц ентрових по-
вого впливу, для чого визначають концентрацію двійних сліпих досліджень, що стосуються різних
активної речовини в цільній крові, сироватці чи проблем кардіології [2], в тому числі:
плазмі, а також поняття біоеквівалентності – по- 1. Кардіологічних втручань.
рівняльної оцінки біодоступності двох препаратів. 2. Гострого інфаркту міокарда.
Поява нового лікарського засобу на ринку стає 3. Нестабільної стенокардії / інфаркту без зуб-
можливою тільки за умови його тривалого дослі- ця Q / інфаркту без підйому сегмента ST або гос-
дження і розробки, причому найважливіша роль у трого коронарного синдрому.
цьому процесі належить клінічним дослідженням. 4. Фармакотерапії стабільної стенокардії на-
Клінічна реалізація нового лікарського засобу поді- пруження та німої ішемії.
ляється на етапи або фази (т абл. 1). 5. Гіпертензії.
Поряд з новими лікарськими засобами існу- 6. Застійної серцевої недостатності.
ють так звані препарати-генерики, які виготовля- 7. Ліпідознижувальних досліджень .
ються різними фірмами після закінчення терміну 8. Аритмії.
дії патентного захисту оригінального препарату. 9. Антикоагуляції при фібриляції передсердь.
12 Передова стаття

Таблиця 2
10. Тромбозу глибоких в ен / легеневої емболії.
Вплив дієтичного режиму та корекції маси тіла на розвиток
11. Захворювань вінцевих артерій, атеро-
артеріальної гіпертензії (за даними доказової медицини)
ск лерозу, запобігання прогресуванню.
12. Захворювань клапанів серця. Дослідження Основні результати
SCRIP, 1994 Інтенсивне зниження маси тіла та нормалі-
Зазначимо, що в більшості відомих дослі-
зація рівнів ліпідів крові асоціюєть ся з упо-
джень, проведених за критеріями доказової меди- вільненням прогресування атеросклеротич-
цини, не враховували такі важливі чинники спосо- ного ураження вінцевих судин та знижен-
бу життя, як маса тіла, особливості харчування, ням потреби в госпіталізації з приводу
ішемічної хвороби серця (ІХС).
паління, порушення толерантності до глюкози то-
Framingham АГ розвивається в 2 рази частіше у хворих
що. Крім того, в більшості розділів доказової ме- Study з ожирінням, а зниження маси тіла асоцію -
дицини в центрі уваги – вже реалізовані форми ється із зниженням захворюваності та
захворювань, а не превентивні фактори, які при- смертності від ІХС.
INTERSALT Виявлений прямий зв’язок між надлишко-
зводять до прогресування хвороби та її усклад-
вою масою тіла та АГ
нень. З точки зору доказової медицини доведена TOMHS Дієта має позитивний вплив на розвиток АГ
ефективність таких немедикаментозних методів та ліпідний профіль
лікування хвороб органів кровообігу, як оптиміза- TAJM Зниження маси тіла сприяє зниженню по-
казників артеріального тиску
ція харчування, тобто зменшення в їжі натрію, зба-
гачення їжі калієм, магнієм, кальцієм, вживання Примітка. Подібні факти отримані і в дослідженнях Scottish
морепродуктів, а також корекція маси тіла, збіль- Heart Health Study, TOPH-I, TOPH-II–Health Professionals Follow-
up Study, Hypertension Control Program, DASH.
шення фізичної активності, обмеження вживання
алкоголю та куріння.
nary Atherosclerosis , 1999) є ще одним досліджен-
Так, за даними Кокранівського огляду, існує
ням, в якому показано, що вживання продуктів, які
18 досліджень, проведених з метою оцінити вплив
містять ?-3-поліненасичені жирні кислоти, уповіль-
дієти на артеріальну гіпертензію (АГ), а також на
нює прогресування коронарного атеросклерозу.
захв орюваність та смертність у дорослих з АГ.
Позитивний вплив раціонального харчування
Даних, які б свідчили про вплив дієти на захворю-
на пере біг ІХС було показано в дослідженнях The
ваність та смертність внаслідок АГ немає. Та цими
,
Atherosclerosis Risk in Communities Study, TOMHS,
дослідженнями доведено, що дієта, спрямована
DASH. Проте не визначено суттєвого впливу на
на зменшення маси тіла у пацієнтів з АГ і над-
захворюваність та смертність від основних сер-
лишковою масою тіла, приводить до зменшення
цево-судинних захворювань ?-каротинового ком-
маси тіла на 3–9 % і помірного зниження систолі-
поненту (дослідження Physician’s Health Study-?-
чного та діастолічного артеріального тиску (при-
Carotene Component, 1996; CARET, 1996), а також
близно на 3 мм), а також дає можливість знизити
вітаміну Е та антиоксидантів (дослідження CHAOS,
дози антигіпертензивних засобів.
1996; HPS, 2002).
У нашій країні ожиріння спостерігається у
20,4 % жінок і у 11 % чоловіків. Показники поши-
реності ожиріння II–III ступеня в Україні (дані за
% 70
2000 рік) наведена на рис. 2.
Реальність впливу корекції маси тіла та дієтич-
60 Ч (м) Ч (с) Ж (м) Ж (с)
ного режиму на розвиток АГ доведені у відомих
дослідженнях (табл. 2). 50
На теперішній час вже доведений немедика-
ментозний вплив щодо ?-3-поліненасичених жир- 40
них кислот при ІХС (запобігання виникненню по-
30
вторних загострень ІХС після перенесеного інфар-
кту міокарда, уповільнення прогресування коро- 20
нарного атеросклерозу). Так, у Ліонськ ому дієтич-
ному дослідженні (Lyon Diet Heart Study, 1999) по- 10
казано, що дотримання середземноморської дієти
0
запобігає виникненню повторних загострень ІХС
після першого інфаркту міокарда. Вплив ?-3-по- 20–29 років 30–39 років 40–49 років 50–59 років
ліненасичених жирних кислот на коронарний атеро- Рис. 2. Поширеність ожиріння II–III ступеня в Україні (дані за
склероз (Effect of Dietary ?-3 Fatty Acids on Coro- 2000 рік).
Передова стаття 13

Таким чином, можна визначити основні напрям- 7. Немедик аментозні методи повинні викорис-
ки втілення доказової медицини в кардіології: товуватися переважно на ранніх стадіях захворю-
1. Дані доказової медицини щодо окремих вань, а в разі їх недостатньої ефективності необ-
лікарських засобів та технології лікування потрібно хідно переходити на фармакотерапію.
в першу чергу враховувати при розробці нових 8. Доведено, що включення немедикаментоз-
схем та програм лікування, а також при створенні них методів в комплекс програм лікування сприяє
національних формулярів та переліків лікарських зниженню доз фармакотерапевтичних лікарських
засобів. засобів.
2. Сучасні дані доказової медицини забезпе- 9. Прийняття практичних рішень без врахуван-
чують достовірну інформацію щодо лікування ос- ня результатів незалежних клінічних досліджень
новних хвороб органів кровообігу та їх ускладнень може завда ти шкоди пацієнту.
і використовуються при формуванні міжнародних 10. Доказова медицина передбачає викорис-
рекомендацій, стандартів та протоколів лікування тання особистого досвіду лікаря в поєднанні з
(Рек омендації Європейського товариства к ардіо- даними контрольованих клінічних досліджень.
логів тощо).
3. При використанні генеричних лікарських за- Література
собів необхідно враховувати дослідження на біо-
еквівалентність. 1. Клинические испытания лекарств / Под ред. В.И. Мальцева,
Т.К. Ефимцевой, Ю.Б. Белоусова, В.Н. Коваленко. – К.: Мори-
4. На підставі лише даних про біоеквіва-
он, 2002. – 352 с.
лентність не можна ототожнювати ліки-генерики і 2. Cardiovascular Trials Review (6th Edition) / Eds Robert A.Kloner,
оригінальні лікарські засоби, ефективність яких Y. Bimbaum, USA, 2001. – 1471 p.
3. Cochrane A.L. Effectiveness and efficiency. Random reflections
встановлена у подвійних сліпих багатоцентрових
on health services // Nuffield Provincial Hospital Trust, London, 1972
дослідженнях (Good Clinical Practice). (Reprinted in 1989 in association with the B.M.J.).
5. При лікуванні тяжких хвороб та їх усклад- 4. Evidence Based Medicine Working Group Evidence based
medicine. A new approach to teaching the practice of medicine //
нень у випадках, коли індивідуалізована терапія
J.A.M.A. – 1993. – Vol. 269. – № 10. – P. 1253.
передбачає використання ліків або методів ліку- 5. Kunz R., Oxman A. The unpredictability paradox: review of
вання, ефективність яких доведена доказовою empirical comparisons of randomized and non-randomized clinical
trials // Brit. Med. J. – 1998. – Vol. 317. – P. 1185-1190.
медициною, але їх використання обмежене фінан-
6. Li Wan Po. Фармакотерапия, основанная на доказательствах
совими проблемами, перевагу необхідно надава- (Пер. с англ. Под ред. О.С. Медведева и В.А. Горькова) // Кли-
ти лікам, для яких проведено визначення біоекві- ническая фармакология и фармакотерапия. – 1998. – Т. 7, № 2:
http :/www. clinpharma.com/magazine/j ournal6/ebml.htm.
валентності (сертифікат GMP виробництва). 7. Sackett D.L., Rosenberg W.M., Gray J.A. et al. Evidence based
6. Немедикаментозні методи не замінюють medicine: what it is and what it isn’t // Brit. Med. J. – 1996. – Vol. 312.
медикамент озні і не є для них альтернативою. – № 7023. – P 71-72.
.

Надійшла 20.03.2002 р.


Evidence-based medicine: reality and strategy of implementation of principal directions in cardiology
V.M. Kovalenko

Evidence-based medicine is a part of the practical medicine which includes search, comparison, analysis
and usage of the available evidence in interests of the patients. Evidence-based medicine in cardiology
includes drug treatment and non-drug methods, i.e. diet, decrease of weight, increase of physical efforts,
restriction of alcohol intake and smoking, cardiac surgery methods, rational life style, medicine «against
aging». Nearly 2000 multicentre double-blind studies on different problems of cardiology have been performed.
Most parts of evidence-based medicine consider manifested forms of the diseases, not preventive factors
leading to progression of the disease and its complications. At the same time the real successes of non-drug
treatment of cardiovascular diseases have been proved for optimization of diet, i.e. decrease of sodium
intake, increase of potassium, magnesium, calcium, sea products, as well as correction of weight, increase
of physical efforts, restriction of alcohol and smoking. The article summarizes the most important directions
of the implementation of evidence-based medicine in cardiology.



ОГЛАВЛЕНИЕ