<< Пред. стр.

стр. 2
(общее количество: 2)

ОГЛАВЛЕНИЕ

0,14
0,57
-
ТГК
1,17
1,68
0,63
0,81
1,42
0,37
КБН
0,06
0,15
Следы
0,54
1,49
4,45
Сумма
2,28
2,24
0,83
1,49
3,18
4,82
Таблица показывает значительное варьирование в конопле каннабиноидов. Авторы делают вывод, что японская конопля по своей психотропной активности (содержанию изомеров ТГК) не уступает индийской, которая ценится как «первосортная»
Если хроматографировать не свободные каннабиноиды, а получаемые из них силиловые эфиры, то достигается более четкое разделение [18]. Индивидуальные эфиры можно также гидролизовать, но для аналитических целен в этом нет необходимости.
Если условно принять за единицу количество КБД, то результаты одного опыта можно иллюстрировать следующими данными (на фрактограмме получено 12 сигналов, свидетельствующих о содержании индивидуальных соединений):
А
0,63
В
1,63
КБД
1,00
?2(3) ТГК
1,63
Б
1,21
КБД
1,74
?1(2) ТГК
1,35
КБХ
2,04
?1(6) ТГК
1,44
КБДК
2,33
КБГ
1,54
Г
2,44
Ha стр. 27 указывалось, что, по мнению Кимура и Окимото, главной составной частью каннабиноидов анализируемой ими конопли является ТГКК. Декарбоксилирование происходит якобы уже при нагревании до 1100. В этих условиях дегидрирования до КБН, наблюдаемого при более высокой температуре (например, при куреням), еще не происходит.
После кратковременной термической обработки из экстракта отбирается аликвотная часть и переносится в газовый хроматограф, где определяется только ТГК, как самая существенная часть гашиша, а расчет ведется па кислоту 'ГГ'КК.
Содержание ТГКК заметно меняется в зависимости от органов растения и сроков его вегетации. Так, в раннюю стадию роста в листьях женских особей конопли содержится больше ГТКК (1,86%), чем в мужских (0,65%). По мере созревания количество ТГКК в верхних листьях резко падает (до 0,12% в женских растениях), а в метелках возрастает (до 5,62%). Установлено, что за период созревания метелок (с 1/1Х по 30/Х) содержание ТГКК увеличивается более чем в три раза. В этой работе другие каннабиноиды не упоминаются, а также не учитываются особенности изомеров ТГК.
Приводим выдержку из прописи по анализу листьев конопли, проведенному японскими химиками. Измельченные листья в количестве 20—30 мг высушивались 1—2 дня в эксикаторе, затем нагревались в течение 15 мин при 110° в электрической приборчике с регулируемой температурой. После этого следовала трехкратная экстракция по 10 мл хлористого метилена при комнатной температуре. Экстракт переносился в колоночку с силикагелем (1 3 см) и промывался тем же растворителем. Первые 20 мл элюата испарялись в пробирке и к остатку добавляли 0,1 мл 0,57-ного спиртового раствора тетраметилдиаминодифенилметана в качестве внутреннего стандарта. 1 мл такого раствора помещался в газовый хроматограф. Время удерживания калибровалось по чистому ТГК. Без первичной термической обработки значения ТГК оказываются очень заниженными. Данные анализов, выполненных Кимура и Окамото, здесь не показаны. Считаем нужным обратить только внимание на необычайно высокое содержание ТГКК в зрелых метелках конопли (до 10% от веса сухого растения). Другие авторы подобные результаты никогда не приводили.
Одной из новых разновидностей хроматографической техники является использование центрифугирования, позволяющего ускорить процесс разделения сложных смесей органических соединений. Петкоф с сотрудниками [35] применили этот метод для анализа конопли и гашиша. В специальные трубочки, заполненные мелкодисперсным силикагелем, вводились образцы шести индивидуальных (синтезированных) каннабиноидов в разных количествах от 0,5 до 10 мкг. В свободное пространство заливался петролейный эфир, содержащий один процент диэтиламина.
После центрифугирования в течение 13-15 мин силикагель из трубочек выталкивался и опрыскивался 0,4%-ным раствором «голубой соли». На хроматограммах проявлялись окрашенные зоны с различным значением Rf .
Набор таких стандартных хроматограмм, содержащих чистые КБХ, КБН, ?1(2) ТГК, ?1(6) ТГК, КБД и КБЦ, использовался для визуального сопоставления (по ширине и интенсивности окраски полос) с хроматограммами анализируемых образцов, получаемых в тех же условиях. Экстракты готовились из тонкоизмельченной воздушно-сухой конопли и гашиша (навески от 0,1 до 5 г) трехкратным настаиванием петролейным эфиром при комнатной температуре. Объединенные вытяжки фильтровались и упаривались досуха в токе азота. Экстракты растворялись в циклогексане так, чтобы в 1 мл раствора содержалось от 30 до 40 мг твердого остатка и сохранялись при 00 до использования.
Практически можно достоверно определять каннабиноиды, содержащиеся в экстрактах в значительных количествах. Минорные компоненты в лучшем случае удавалось оценить лишь качественно.
Мы приводим результаты анализа двух случайных образцов из числа других, выполненных авторами:

Из конопли, %
Из гашиша,%
Выход экстракта
3,7
10
КБД в экстракте
0,58
6,2
КБД в образце
0,02
0,62
?1(2) ТГК в экстракте
17,0
12,0
?1(2) ТГК в образце
0,64
1,2
КБН в экстракте
2,4
2,6
КБН в образце
0,09
0,26

Изомер ?1(6) ТГК не был обнаружен ни в одном образце природного происхождения. Это согласуется с данными Гаони и Мехулэмам [21], установивших, что в конопле ?1(6) ТГК содержится в минимальных количествах в сравнении с ?1(2) ТГК.
Хроматография в сочетании с центрифугированием была применена теми же авторами для анализа конденсата гашишного дыма, получаемого из синтетического ?1(2) ТГК. Оказалось, что только 60% исходного ?1(2) ТГК сохраняется в неизменном виде. Остальные 40% превращаются в КБН.
Завершая обзор аналитических методов, отметим, что все они не в полной мере отвечают требованиям. Одни не столь чувствительны, чтобы обнаруживать все каннабиноиды, включая минорные соединения и изомеры (бумажная и ТСХ). Другие проводятся в условиях, вызывающих образование вторичных продуктов (ГЖХ).
Однако, если предварительно очищенный петролейноэфирный экстракт пропустить через колонку с силикагелем, импрегнированным азотнокислым серебром (элюирование бензолом), то удается разделить и изомеры ?1(2) и ?1(6) ТГК [36].
При многократном хроматографировании на бумаге или на колонке неминуемы потери и образование вторичных продуктов. Как правило, здесь определяются только главные компоненты, тогда как фенолокислоты и минорные вещества не учитываются. Вместе с тем, как выше было показано, ТГКК м КБДК преобладают в смеси каннабиноидов.
Метод противоточного распределения впервые был применен для разделения фенольных компонентов гашиша немецкими химиками Клауссспом, Спулаком и Кортэ [37]. Весь процесс проходит при комнатной температуре без воздействия агрессивных реагентов, поэтому сведены к минимуму все возможные вторичные процессы (изомеризации, декарбоксилирование, окисление).
Экстракт гашиша, предварительно очищенный от окрашенных и смолистых примесей с помощью дезактивированной окиси алюминия, подвергался противоточному распределению но Кренгу в системе лигроин-метанол-вода-диметилформамид (10::8:2:1). При этом в кристаллическом виде были выделены КБД, КБП, КБХ и в виде масла ТГК. Небольшое количество ТГКК также удалось получить при повторном распределении. ТГК имел [?]D —193°, то есть среднее между значениями [?]D для ?1(2) ТГК и ?1(6) ТГК. По-видимому, удельное вращение может служить показателем соотношения изомеров ТГК в анализируемых образцах гашиша.

5. Выделение индивидуальных каннабиноидов из гашиша.

Потребность в чистых фенольных соединениях конопли определяется поставленными задачами. На первом этапе изучения химии гашиша они нужны были для установления строения, изучения превращений и получения производных. Эта задача практически почти решена, остались только отдельные вопросы, связанные с расшифровкой стереохимических особенностей структуры каннабиноидов.
Некоторое количество индивидуальных соединений постоянно требуется при проведении анализов в качестве метчиков (свидетелей) хроматографии, построения калибровочных кривых и контрольных определений. В этой связи наборы чистых каннабиноидов, как и других наркотиков, желательно иметь в каждой современной криминалистической лаборатории. Более всего они должны использоваться в научной медицине. Для проведения исследований в области высшей нервной деятельности человека (и животных) наряду с другими психотропными средствами необходимы и физиологически активные каннабиноиды. В настоящее время спрос на них не столь велик, но это объясняется только их трудной доступностью.
Получение в препаративных количествах отдельных компонентов гашиша возможно методом распределительной хроматографии на колонке с силикагелем, противоточным распределением по Кренгу, с помощью ГЖХ и другими путями.
Использование чисто химических приемов (например, дробная кристаллизация каннабиноидов в виде эфиров с последующим омылением) едва ли приемлемо для препаративных целей, так как они трудоемки. О разделении экстрактов разгонкой в вакууме уже отмечалось выше, при этом образование вторичных продуктов препятствует получению веществ в чистом состоянии. Ниже приводятся краткие описания важнейших методов препаративного разделения экстрактов гашиша, достаточные для уяснения их сущности.


5.1 Разделение на колонке
Разделение на колонке [34] 400 г индийского гашиша исчерпывающе экстрагировались этиловым спиртом. Сырой экстракт (53г) очищался через слой флоризила (500г) с использованием бензола в качестве растворителя. Элюат собирался порциями по 10 мл. Всего получено 150 фракций; от каждой отбиралась капля, которая испытывалась на наличие фенольных соединений (с диазотированным бензидином). Фракции, показавшие положительную реакцию (от № 66 до№110), объединялись, и растворитель отгонялся. В остатке было 15,9 г вязкого масла.
1г этого масла вводился в колонку с 40г силикагеля и хроматографировался в системе растворителей бензол-н-гексан-диэтиламин (25:10:1). По результатам анализа на пластинках в тонком слое силикагеля отобрано пять фракций: 1. КБД, 2. КБД+ТГК, 3.КБД+ТГК+КБН, 4.ТГК+КБН, 5. КБН.
Фракции, содержащие смеси, повторно (шесть раз) хроматографироволись в тех же условиях. В итоге было получено: КБД-0,117г, ТГК-0,231 и КБН-0,278г. Вещества по физическим свойствам совпадали с описанными в литературе и были использованы в качестве «свидетелей» в тонкослойной и газовой хроматографии.
Оценивая описанный способ, нужно отметить прежде всего его длительность, трудоемкость и недостаточную продуктивность. Фракции не были строго индивидуальными веществами (за исключением КБН), а представляли собой смеси изомеров.

5.2 Газовая хроматография (ГЖХ)
В главе 4 было показано, что с помощью ГЖХ можно осуществлять весьма тонкое аналитическое разделение смеси каннабиноидов, включая и изомеры ТГК.
Если использовать тот же принцип в несколько модернизированном приборе, то можно получать чистые вещества и в препаративных количествах. К сожалению, техника ГЖХ еще не позволяет оперировать с большими навесками. Следует иметь в виду, что при увеличении количества разделяемой смеси с известного предела уменьшается точность. Однако, многократно повторяя опыт, можно накопить требуемое количество чистых веществ.
Возможное образование вторичных продуктов при высоких температурах ГЖХ в данном случае не умоляет достоинств метода. Хроматографировать можно не свободные фенолы, а более устойчивые их триметилсилиловые эфиры. Временная защита фенольных гидроксилов предохраняет каннабиноиды от разложения при нагревании и позволяет проводить более четкое разделение [18]. Наиболее ценным составляющим гашиша является изомеры ТГК. Количество их увеличивается за счет разложения ТГКК и циклизации КБД. Таким образом, использование газовой хроматографии для препаративного разделения каннабиноидов следует считать.

5.3 Препаративная бумажная хроматография.
Этот способ не может конкурировать с описанным выше ни по производительности, ни по точности разделения, однако его можно рекомендовать для получения трех важнейших каннабиноидов.
Приняв за основу более или менее удовлетворительное разделение каннабиноидов на бумаге, мы предложили использовать препаративный вариант
Неочищенный метанольный (или этанольный) экстракт гашиша, упаренный примерно до концентрации 1:10, с помощь пипетки наносится в виде сплошной полосы на стартовую линию большого листа плотной бумаги для хроматографии (60 60 см), предварительно импрегнированной диметилформамидом. Бумага закрепляется в приборе (герметически закрывающемся ящике) и хроматографируется исходящим способом в течение 12-15 часов. Растворитель: циклогексан+диметилформамид (см.стр. 28). При необходимости в ту же камеру можно поместить несколько листов бумаги. На один лист бумаги наносится 140-160 мг сырого экстракта.
После хроматографирования бумага подсушивается на воздухе, от нее по вертикали отрезается узкая полоска и опрыскивается диазотированным п-нитроанилином. При этом проявляются три окрашенные в оранжевый цвет зоны КБД, КБН и ТГК. Все фенолокислоты остаются на линии старта. Прикладывая проявленную полоску к листу бумаги, вырезают из него соответственно четыре полосы, причем каждая полоса отдельно разрезается на мелкие кусочки, загружается в колбочку и элюируется при небольшом нагревании метанолом (или этанолом). Если одновременно проводилось хроматографирование на нескольких листах бумаги, то все полосы элюируются суммарно. Обрезки бумаги трижды заливаются небольшими порциями растворителя, который фильтруется через стеклянный фильтр, объединяется в сборную колбу и концентрируется. Наши наблюдения показывают, что каннабиноиды лучше хранить в растворе, при этом они не так быстро осмоляются.
Из 140 мг сырого экстракта гашиша, нанесенного на один лист бумаги, в нашем опыте было получено 40 мг КБД, 20 мг КБН и 20 мг ТГК.
Остающиеся на стартовой липни фенолокислоты целесообразно накапливать и после термического декарбоксилирования (при 1100 в течение 15 мин. непосредственно на бумаге) проводить элюирование, как описано выше, и элюат присоединят к очередной партии сырого экстракта, предназначенного для разделения.
Если работа по разделению предпринята с целью накопления наиболее активного психотропного соединения (ТГК), то фракцию соответствующую КБД, элюируют и подвергают в спиртовом же растворе кислотной изомеризации (нагревают 0,5% HCl в течение 1 часа), затем продукт реакции добавляют к очередной порции экстракта из гашиша, подлежащего разделению. Таким образом повышают общий выход изомеров ТГК.
Достоинствами предлагаемого нами метода являются простота и доступность. К недостаткам следует отнести трудоемкость и длительность проведения эксперимента. Кроме того, таким путем удается выделить из гашиша только главные компоненты. Полученные вещества не лишены примесей фенольных соединений, находящихся в гашише в небольших количествах. Тем не менее, полученные каннабиноиды вполне пригодны в качестве свидетелей в различных видах хроматографии. Суммарная фракция ТГК может быть использована для изучения психотропной активности.

5.4 Метод противоточного распределения
Мы применили в несколько модифицированном виде методику Кортэ с сотрудниками [37] для выделения важнейших компонентов гашиша.
Высушенные на воздухе листья конопли (110г) исчерпывающе экстрагировались метанолом. Экстракт растворили в бензоле и пропустили через слой дезактивированной окиси алюминия (500г). Фракции, дающие положительную реакцию на фенолы, объединили и упарили (15,7г). Каплю масла хроматографировали на бумаге, как описано выше, подтвердили наличие трех главных каннабиноидов и суммы фенолокислот. Суммарный экстракт в трех количественных вариантах (1,5г; 3,2г; 10г;) помещали в автоматический прибор Крейга с 200 ячейками емкостью 20/20 мл каждая. Распределение проводилось в системе метанол- петролейный эфир-вода (10:9:1). Предварительно растворители перемешивались: нижний слой использовался для заполнения всех ячеек, верхний – порциями вводился в прибор, где происходило последовательное смешивание, расслоение и разделение жидкостей с одновременным распределением веществ. Сумма каннабиноидов, растворенная в петролейном эфире, заливалась в первую ячейку. Оптимальный режим работы прибора: встряхивание – 2 мин, время на расслаивание – 1 мин.
№ фракции
Вещество
Выход, %
1-14
Сумма фенолокислот
26
15-28
КБД
19
29-39
КБД + КБН
-
40-50
КБН
32
51-60
КБН + ТГК
-
61-76
ТГК
12
По заданным параметрам прибор работал автоматически. Когда завершался цикл (200 переносов) из каждой третьей ячейки отбиралось 3 мл верхней фазы и замерялась оптическая плотность раствора на спектрофотометре CФ-4А при длине волны 280 нм. По данным оптической плотности строили график распределения каннабиноидов и объединяли фракции.
Приводим результаты противоточного распределения 10 г суммы каннабиноидов. Вещества идентифицированы методом бумажном хроматографии и по ИК-спектрам (см. таблицу на 37)
При меньших навесках происходит более четкое распределение, но наш опыт показывает, что таким путем можно проводить и препаративное получение каннабиноидов. При этом суммарные фракции следует использовать для разделения повторно.

5.5 Ионообменная хроматография
Известно, что иониты широко применяются в различных областях науки и производства. Обессоливание воды таким путем давно осуществляется в промышленных масштабах. Очистка медикаментов и, в частности, антибиотиков с помощью ионитов в ряде случаев выгоднее, чем другие способы. Особенно удобен этот метод для концентрирования веществ, находящихся в разбавленных растворах.
Нами были проведены эксперименты, при которых изучалась возможность разделения каннабиноидов с использованием ионообменной хроматографии.
После многочисленных опытов мы остановились на анионите отечественного производства АВ-17-8 в ОН-форме и определили оптимальные условия метода.
Использовалась колонка, где соотношение диаметра к высоте слоя анионита составило 1:10, а количество аннонита в 60 раз превышало количество разделяемых каннабиноидов. Скорость истечения — две капли в 1 сек.
Анионит сначала обрабатывался 5%-ной соляной кислотой, затем водой и разбавленной щелочью до отрицательной реакции на ноны хлора. После этого смолу загружали в колонку и промывали метанолом.
Навеску экстракта из гашиша, предварительно очищенного через слой дезактивированной окиси алюминия, растворяли в небольшом объеме метанола, вносили в подготовленную колонку и промывали 0,1 н. метанольным раствором щелочи. Контроль за процессом разделения проводился методом бумажной хроматографии. По мере прохождения через колонку щелочного раствора анионит и элюат окрашивались в красно-фиолетовый цвет, что объясняется наличием КБД. По мере вытекания раствора окраска элюата бледнела, далее обнаруживалась примесь ТГК. Последующее промывание метанольной щелочью давало хроматографически чистый ТГК (элюат бесцветный), затем ТГК с примесью КБН и, наконец, чистый КБН. Для полного отделения КБН к концу опыта применялся более концентрированный раствор щелочи.
Промежуточные фракции хроматографировались повторно.
Элюаты далее подкислялись уксусной кислотой до рН 5-6, концентрировались, затем разбавлялись водой и экстрагировались бензолом. Полученные вещества хранились в бензольном растворе. При надобности растворы сушились сульфатом натрия и упаривались досуха.
Фенолокислоты остаются в верхней части колонки. Они могут быть выделены промыванием метиловым спиртом, подкисленным уксусной кислотой.
Одна порция анионита используется для разделении каннабиноидов многократно.
Эффективность ионообменного метода иллюстрируется выходами чистых компонентов (в % от суммарного экстракта, при однократном хроматографировании): КБД — 4, ТГК —20, КБП 7, КБДК — 23. Повторным разделением смешанных фракция выход чистых каннабиноидов удается значительно повысить.
Мы рекомендуем ионообменники для препаративного разделения экстракта гашиша. Масштабы одного опыта практически неограничены и зависят от размеров колонки, количества анионита и растворителя. Метанол однозначно заменим этанолом.

5.6 Получение каннабиноидов синтезом
КБН синтезируется сравнительно просто, но в этом нет необходимости ввиду незначительной его психотропной активности. КБД также синтезируется из доступных соединении, но в результате образуется смесь веществ, различающихся положением двойной связи в циклогексеновом кольце, и структурные изомеры. Получить сразу КБД со строго фиксированной кратной связью можно в виде метилового эфира, который, как известно, трудно поддается омылению. В жестких же условиях нет гарантии неизменности положения двойной связи.
Еще более сложная ситуация создастся при попытках синтеза ТГК определенной пространственной конфигурации. При синтезе образуется заведомая смесь оптических и геометрических изомеров.
Таким образом, процесс получения синтетического ТГК так же трудоемок, как и выделение его из конопли.
Однако при синтезе можно получить аналоги ТГК. и других каннабиноидов, не встречающиеся в природе. Здесь открывается возможность расширить ассортимент психотропных соединении, что важно при изучении зависимости их физиологических свойств от гонких деталей строении молекул.

6. Физиологические свойства гашиша и каннабиноидов.

Вопросам изучения физиологии и токсикологии наркотических веществ конопли посвящена обширная литература, в нашем неполном обзоре она приводится выборочно.
Обобщить имеющийся материал оказалось трудно прежде всего потому, что гашиш представляет сложную и непостоянную по составу смесь разных соединений.
Во многих статьях описывают симптомы у люден и животных, находившихся под гашишным наркозом. Некоторые наблюдения были противоречивы и субъективны. Это не удивительно, так как в зависимости от качества гашиша, способа впадении в организм, продолжительности и кратности применения, наконец, от индивидуальных особенностей людей и подопытных животных, действие его варьирует от легкого опьянения до глубокого психического расстройства и токсикоза.
Животные и птицы по-разному реагируют па гашиш. У лягушек дым гашиша вызывает усиление рефлекторной деятельности, затем ослабление. У голубей и кур при этом наблюдалось возбуждение, сменяемое сонливостью. Мыши оказались особенно чувствительными к гашишу. Инъекция экстракта в количестве I мг на 1 кг веса вызывала резкое учащение дыхания, затем паралич.
Наиболее подходящими для фармакологического изучения гашиша и его компонентов оказались обезьяны и собаки, у которых внешние признаки отравления в какой-то мере такие же, как у человека. Предложены даже тесты для оценки эффективности действия образцов гашиша по характеру атаксии у собак, то есть расстройства координации произвольных движений. Атаксия обнаруживается уже в дозах около 10 мг гашиша на 1 кг веса животного.
В статье Яхимоглу [10] описывается один из опытов: «Собаки становились удивительно спокойными, переставали бегать по клетке и лаять... При умеренных дозах впадали в гипнотическое состояние, теряли интерес к окружающим явлениям и как бы «боролись со сном». Поведение их можно сравнить с человеком, сидя засыпающим при длительной поездке в вагоне; голова медленно опускается, но при малейшем толчке он вздрагивает, открывает глаза и... снова впадает в дремоту При больших дозах наркотическое состояние проявляется в утрате реакции на внешние раздражения. Если собаку поставить в необычную и даже неудобную позу, то она некоторое время остается в неизменном положении. При этом глаза собаки выражают безразличие и благодушие. В конце концов, она ложится и лишь ненадолго может подняться, если ее принуждает экспериментатор».
Наблюдения над обезьянами показали, что вскоре после введения наркотика у них отмечалось торможение. Еще несколько дней они выглядели как бы «сбитыми с толку», испытывали затруднение в произвольных движениях.
Анализируя литературные данные, некоторые авторы [38] отмечают, что гашиш особенно сильно действует на животных с высокоорганизованной центральной нервной системой.
В целом результаты фармакологических исследований гашиша следует признать недостаточными и трудно сопоставимыми: в них, как правило, не указаны характеристика состава применяемого гашиша, способ приготовления экстрактов и не всегда учитывалась даже дозировка.
Находились врачи-энтузиасты, которые, приняв порцию гашиша, сами следили за изменениями эмоционального состояния своего организма.
Немецкий фармаколог Шрофф еще в прошлом столетии [10] так оценивал симптомы гашишной наркомании: «Звуки воспринимаются не ушами, а как бы всем черепом, и похожи на шум кипящей воды. Тело наполняется каким-то блаженством, кажется, будто оно прозрачное. Целые серии меняющихся воображений сопровождаются чувством самоуверенности b высокой морали. Хочется встать записать все, что переживается, но убедить себя в этом не удается из боязни, что чудесное состояние исчезнет».
Французский врач Моро описывает действие гашиша на самом себе: «Я почувствовал будто солнце освещает каждую мысль, приходящую на ум. Даже движения собственного тела становятся источником восторга. Мир, наполняется чудесным ароматом к гармонией. Звуки принимают вид чего-то конкретного, объемистого. Красочные видения сменяются одно другим. Ощущается чувство счастья».
Точное описание ярких эмоциональных состояний при употреблении наркотиков трудно осуществимо из-за отсутствия объективных показаний.
Приводим еще одно экспериментальное наблюдение, проведенное уже в наши дин в условиях психоневрологической клиники [38]. «Уже через 4 мин. после начала курения табака с примесью гашиша испытуемый стал быстро и громко говорить; высказывания носили многословно-резонерский характер, в то же время он часто замолкал, не окончив фразы. Не мог усидеть на одном месте, быстро вставал, ходил, усиленно жестикулировал. Все время улыбался, иногда внезапно смеялся, причем смех не соответствовал содержанию высказываний. Через 40 мин. после курения это состояние сменилось вялостью, подавленностью: человек сидел, опустив голову, устремив взгляд в одну точку, на вопросы отвечал неохотно, односложно. Далее наступила сонливость и тоскливость».
Другие наблюдения подтверждают тот факт, что отравление гашишем протекает в две стадии: сначала оно напоминает маниакальное состояние с элементами экстаза, просветления, иногда с ощущениями приятного чувства равнодушия. Грезы и видения носят преимущественно радужный характер, все грустные мысли рассеиваются, хочется смеяться и двигаться, однако человек, как правило, остается на месте.
Во второй стадии гашишного опьянения появляется чувство страха, растерянности, притупление восприятия, ослабление памяти, желание заснуть [39].
При острых и хронических интоксикациях возникают явно выраженные психозы с галлюцинациями и бредовыми идеями преследования или величия в различных формах.
Поведение некоторой части курильщиков гашиша настолько сближает их с шизофрениками, что высказываются даже курьезные суждения о том, что токсины, вызывающие психические расстройства, биологически близки по своей природе к активным компонентам гашиша [40].
Психические нарушения после хронической гашишной интоксикации очень трудно лечить. Резкая отмена гашиша лицам, длительное время принимавшим этот наркотик, часто приводит к тяжелым осложнениям. Поэтому даже в условия клиники наркоманам иногда приходится постепенно снижать «дозировку».
Различные симптомы поведенческого характера и психических расстройств у лиц, принявших гашиш, настолько хорошо известны врачам-экспертам, что не возникает трудностей в констатации самого факта наркомании. Для объективной его оценки рекомендуется в таких случаях проводить регистрацию биотоков головного мозга с помощью электроэнцефалографа [41].-
Психиатры наблюдали наркоманов как в процессе излечения, так и при постановке экспериментов над добровольцами, людьми разных профессий, темпераментов b конституций. Ученые пытались дать классификацию различных стадий и вариантов гашишной наркомании.
У авторов имеются отдельные разногласия в оценке деталей и внешних признаков влияния этого наркотика на организм, но все считают, что главной мишенью его воздействия является ЦНС. Отмечаются изменения и со стороны других органов и функций даже при однократном приеме гашиша: слегка учащается дыхание и пульс, немного повышается кровяное давление, расширяются зрачки, утрачивается ощущение сладкого вкуса, наблюдается сухость во рту (у собак усиливается слюнотечение).
Гашиш оказывает влияние на определенные центры головного мозга и нарушает их функцию. Детальные механизмы этого воздействия еще не изучены Ценную информацию о влиянии компонентов гашиша на организм могли бы дать исследования их метаболизма, локализации в отдельных органах и конечных продуктах распада. Очевидно, в этом плане должны изучаться именно индивидуальные каннабиноиды, которые теперь становятся относительно доступными. Известно, что психотомиметическими, галлюциногенными свойствами обладают только изомеры ТГК и частично КБХ. Ароматизация циклогексанового кольца (переход к КБН), как и гидрирование его, приводит к потере активности. КБД и КБГ также лишены психотропной активности, но проявляют антибиотическое действие. Фенолокислота КБДК оказывает седативное и антибактериальное действие [18]. Об остальных каннабиноидах в литературе сведений не имеется.
Интенсивность и характер воздействия изомеров ТГК на ЦНС зависит от места двойной связи в циклогексане, от типа сочленения его с пирановым кольцом и от оптической активности. По предварительным экспериментам на животных (способности вызвать атаксию у собак), наиболее эффективным является (-)-транс-?1(2)ТГК. Стабильный (-)-транс-?1(6)ТГК несколько ему уступает. Синтетический ?3(4) ТГК оказался почти в 10 раз слабее природного. Левовращающий ТГК в два раза активнее правовращающего.
Для окончательного суждения о зависимости психотомиметической активности от строения и стереохимии изомеров приведенные материалы считаются недостаточными, так как они получены главным образом в опытах на собаках и кроликах, а различная восприимчивость к гашишу у человека и у животных очевидна.
Логическим следствием такого заключения является необходимость проведения контролируемых испытаний на людях. Клауссен и Кортэ сообщают [20], что при содействии ВОЗ в одном американском госпитале на большой группе выздоравливающих изучалась эффективность действия образцов гашиша, различающихся по количеству ТГК и соотношению изомеров. Установлено, что психотомиметическая активность гашиша возрастает в образцах с повышенным содержанием (-)-транс-?1(2)ТГК. Вместе с тем замечено, что этот изомер, испытанный в чистом виде, обладает только половинной активностью смеси изомеров. Вероятно, этот парадокс объясняется тем, что в самом организме каннабиноиды претерпевают химические изменения, а вторичные продукты оказываются более активными. Поводом для такого объяснения служит аналогия с синтетическим ?3(4) ТГК, который способен изомеризоваться в бензофурановое производное, обладающее значительно более высокой эйфорической активностью.

Было бы очень важно в деталях изучить биохимический механизм действия ТГК на организм. В работах Мираса [42] сделана первая такая попытка. Радиоактивный ТГК, полученный методом тонкослойной хроматографии из экстракта конопли, которую вырастили в атмосфере, содержащей С14О2 вводился внутрибрюшинно крысам, которые через полтора часа умерщвлялись методом кровопускания. Затем в тканях и органах определялась степень радиоактивности. Наибольшая концентрация радиоактивного углерода была отмечена в печени; заметное количество его проникло в мозговую ткань и кровь; следы меченого вещества обнаружены во всех других тканях и органах. Уже через 30 мин после инъекции наркотика радиоактивность была отмечена в моче.
Бурштейн и Мехулэм [43] получили (-)-транс-?1(6) ТГК, у которого в третьем положении находился радиоактивный изотоп водорода (тритий). Меченый каниабиноид вводился кроликам в ушную вену; собранная в течение 4 дней моча, содержала 20% общей радиоактивности препарата. В результате анализа в моче обнаружен воднорастворимый гликозид, содержащий в качестве агликона метаболит, представляющий собой ТГК с дополнительным алифатическим гидроксилом. При дегидрировании метаболита получился нерадиоактивный КБН. Масс-спектр диацетата метаболита показал молекулярный ион m/е 414, соответствующий ацетату ?1(6) ТГК с еще одной ацетоксигруппой. Обнаружен пик, отвечающий потере кетена (С2Н2О), что характерно для фенольных ацетатов, и пик М-60, соответствующий выбросу уксусной кислоты (C2H2О2).
Фольтц с сотрудниками [44] наблюдали образование метаболита в печени крыс уже спустя 30 мин. после введения радиоактивного (-)-транс-?1(6) ТГК Метаболит был выделен с помощью ТСХ на окиси алюминия и также оказался первичным спиртом. Молекулярный ион 330. Вещество это было получено полусинтезом из ?1(6) ТГК. Исследованиями спектра ПМР установлено, что миграция двойной связи в ?1(2) ТГК в условиях метаболизм не происходит.
Психофармакологическими тестами показано, что синтезированный гидрокситетрагидроканнабинол вызывает у крыс физиологическое действие, сходное с действием ТГК.
Изучалось сравнительное влияние ТГК, его пропильный аналога и суммарного экстракта из гашиша на поведение белых мышей и морских свинок в широком диапазоне концентраций [45]. Оценивались порог токсичности, температура тела, условия каталепсии и другие показатели. Установлено, что по ряду признаков ТГК оказался активнее пропильного аналога. Видимо, это объясняется лучшей растворимостью ТГК в липидах. Снижение температуры тела вызывается как суммарным экстрактом, так и ТГК.
В этих статьях обстоятельно обсуждаются результаты экспериментов, однако определенные выводы о механизме действия ТГК на организм не делаются.
В крови человека и в нервной ткани всегда присутствуют в ничтожных количествах адреналин, его ближайший аналог - норадреналин и другие, так называемые биогенные амины, являющиеся естественными и важнейшими участниками биохимических процессов. Изменение концентрации адреналина связано, как известно, с деятельностью желез внутренней секреции (мозгового вещества надпочечников), которые в ответ на эмоциональные раздражения увеличивают секрецию биогенных аминов.
Такие изменения происходят и под влиянием психотропных соединений. В одних случаях наблюдается усиление образования биогенных аминов (резерпин, ЛСД), при приеме других препаратов— ослабление. Этот вопрос является предметом многочисленных исследований (см. 7 главу), но данных о прямой связи между влиянием каннабиноидов на деятельность эндокринных органов в литературе мы не обнаружили.
По нашему предложению на кафедре физиологии животных Кишиневского университета (зав. кафедрой проф. Б. Е. Мельгак) было проведено поисковое исследование в целях выявления такой связи. Установлена несомненная активация секреторной деятельности некоторых эндокринных желез у крыс под воздействием суммарного экстракта из гашиша (200 мг на 100 г веса крысы) или ТГК (1-2 мг на 100 г веса крысы). Наблюдения велись за изменением содержания катехоламина и стероидных гормонов в важнейших органах и тканях животных. Более детальное изучение этого факта, возможно, позволит глубже вникнуть в механизм действия каннабиноидов на организм животных и человека.
Как указывают Клауссен и Кортэ [20], а так же Кимура и Окамото [30], фенолокислоты не являются прямыми носителями психотропной активности. Они рассматриваются как потенциальные наркотики, так при ферментативном декарбоксилировании (и циклизации в случае КБДК) могут переходить в ТГК. При повышенной температуре процесс, очевидно, происходит быстрее и глубже. В этой связи гашиш «природный», то есть экстракт, и гашиш «курительный» не должны рассматриваться по активности как однозначные.
Часть гашиша при курении (тлении) полностью разрушается, сгорает. Другая часть переходит в аэрозольное (мелкодисперсное) состояние и в виде дыма попадет в легкие, где и всасывается в кровь. При высокой температуре в процессе курения происходит обогащения дыма физиологически активным ТГК.
О характере и масштабах этих превращений при курении можно судить по материалам Мираса с сотрудниками [46]. Авторы на основании результатов тонкослойной хроматографии заключают, что примерно 40% гашиша при курении нацело разрушается, причем потери летучего ТГК в сравнении с другими компонентами оказываются меньшими. Яхимоглу [10] приводит данные по сравнительной активности экстракта из гашиша и сублимата, полученного в специально сконструированном приборе. Он приходит к выводу, что курительный вариант оказывает все же более слабое воздействие на организм, чем экстракт, если расчет вести на одинаковое количество гашиша. Вместе с тем для экстракта установлено значение LD50 меньшее, чем для сублимата. Такая же картина наблюдается при определении минимально эффективной дозы. Это доказывает, что при курении происходит увеличение тетрагидроканнабинола и наиболее активных его изомеров.
В работе Микеша и Васера [47] приводятся несколько иные данные о потерях ТГК и КБД при пиролизе. Они якобы достигают 80%. Анализом дыма из сигарет с синтетическим ?1(2) ТГК (метод ГЖХ) не было обнаружено ?1(6) ТГК, то есть изомеризация в этих условиях не наблюдается.
Сигареты, пропитанные КБД и экстрактом гашиша, анализировались до курения, и полученные данные сравнивались с результатами ГЖХ сублимата. Авторы отметили тенденцию повышения ?1(2) ТГК в сигаретах с большим содержанием КБД. Таким образом, еще раз был доказан факт циклизации КБД в ТГК. Дополнительное количество активных каннабиноидов, очевидно, образуется также за счет декарбоксилирования фенолокислот.
Во многих странах экстракт конопли считался народными лекарственным средством и включался в национальные фармакопеи. В IX Государственной фармакопее СССР, введенной с 1961 г., конопля уже не значиться в качестве лекарственного растения, хотя во все предшествующие издания она входила. Этот вопрос был предметом специального рассмотрения в комитете экспертов по наркотиком при ВОЗ. Ученые разных специальностей пришли к выводу, что в настоящее время пока нет оснований считать коноплю источником лекарственных веществ типа антибиотиков. Экстракты конопли и гашиша, как не имеющие постоянного состава и высокой терапевтической ценности, перестали применяться в медицинской практике. Однако теперь, когда доступным оказались индивидуальные каннабиноиды, они, возможно, будут использоваться в научных исследованиях и практической психиатрии.
Отдельные ученые считают каннабиноиды не вредными для здоровья и не столь пагубными для общества, как это до сиз пор оценивалось в литературе. Их будто бы следует отнести к категории обычных препаратов, применяемых здоровыми людьми для того, чтобы как-то изменять настроение, восприятие и даже мышление без опасности причинить ущерб себе и окружающим.
Президент исследовательской группы по изучению психотропных средств в США доктор Эванс [48] писал, что «некоторые вещества, содержащиеся в индийской конопле, могут стать первым шагом в поисках нового, менее вредного, чем алкоголь, препарата, подавляющего состояние отчуждения».
Доктор Андрад (Бразилия) опубликовал в официальном печатном органе ВОЗ статью [1], где утверждает, что в отличие от кокаина и морфина и некоторых синтетических препаратов гашиш является относительно безобидным средством, хотя и воздействует на психику, но не имеет «синдрома воздержания», то есть не обладает свойством привыкания и не вызывает настоятельной необходимости в увеличении дозы. Гашиш якобы и не должен причисляться к собственно наркотикам, так как юридически не отвечает определению этого термина, данному ВОЗ при Организации Объединенных Наций.
Возможно, каннабиноиды имеют несколько иной механизм воздействия на центральную нервную систему, чем морфин и кокаин, но пагубные последствия его применения совершенно очевидны.
Доктор Андрад ратует за легализацию гашиша, но доводы его не убедительны. В одном месте статьи он пишет, что «личность, использующая гашиш, не испытывает к нему влечения», а в другом — «даже малолетние наркоманы считают делом чести употреблять как можно больше сигарет с марихуаной». На основании результатов медицинского обследования лиц, находящихся под следствием, автор заключает, что совершенные ими преступления не были прямым следствием гашишного опьянения, они, как правило, страдали шизофренией, маниакально-депрессивными состояниями или просто были преступниками, симулирующими такие заболевания. Если у правонарушителей находили гашиш, его употребление не оценивалось непосредственной причиной преступления, а считалось дополнительным фактором, возбуждающим «тенденцию к агрессивности». Примечательно, что обследование было предпринято с целью развеять «ошибочное» представление, что гашишная наркомания стимулирует преступность.
Приведенный обзор работ по химии и фармакологии каннабиноидов показывает, что изучение гашиша заслуживает большего внимания и далеко еще не завершено.
Для успешной борьбы с дальнейшим распространением наркомании целесообразно объединить усилия ученых разных точек зрения: медицинской, психологической и юридической. При этом необходимо выработать точные критерии отношения к гашишной наркомании.

7. Психохимия и фармакология. Успехи и перспективы.

Психотропные средства в зависимости от характера воздействия на ЦНС подразделяются на несколько классов [49]. Это нейролептики — эффективные при психозах (препараты аминазина), транквилизаторы — уменьшающие тревогу, возбуждение (элениум, мепробамат), антидепрессанты — успешно используемые при лечении депрессивных патологических состояний (имизин), психостимуляторы — повышающие психическую и моторную активность (фенамин, первитин) и психотомиметики или галлюциногены — вызывающие преимущественно изменения психики (ЛСД, индопан, ТГК).
Приведенная классификация является до некоторой степени условной, так как в зависимости от дозы психотропного препарата, индивидуальных особенностей и эмоционального состояния людей психохимические вещества могут оказывать самое различное действие на ЦНС. Галлюциногены, как правило, сначала возбуждают психическую деятельность, а затем вызывают состояние угнетения. В арсенале врача-психиатра теперь много препаратов, позволяющих не только успешно лечить психические заболевания, но и имитировать их влияние на эмоции людей, применять в целях диагностики и изучения механизмов действия. Появление психотропных веществ оказало огромное влияние и на другие области медицины, стимулировало развитие теоретических исследований по физиологии и биохимии животных и человека.
Долгое время не удалось обнаружить каких-то изменений в нервной ткани душевнобольных. При паталого-анатомических исследованиях не были обнаружены заметные различия в структуре мозга больных шизофренией и умственно нормальных людей. Только сравнительно недавно стали появляться сообщения о том, что сыворотка крови душевнобольных по составу несколько отличается от сыворотки здорового человека. Инъекции сыворотки крови больного привода к различным аномалиям в поведении подопытных животных. В ней обнаружены какие-то вещества, нарушающие нормальный метаболизм, угнетающие синтез ДНК, извращающие обмен глюкозы и т. д. После того, как сравнительно простыми химическими средствами удалось лечить отдельные психические недуги, в науке окончательно утвердилось представление о биохимическом подоплеке психических явлении.
Потребуются еще длительные и упорные исследования различных специалистов для выяснения деталей механизма этих явлений. Успехи современной психофармакологии открывают новые перспективы в решении загадок мозговой деятельности. Уже в настоящее время многие психотропные средства используются для регулирования сложных проявлений психической деятельности человека, его чувств и переживаний.
Неожиданной находкой для психофармакологии оказался ЛСД, который может быть применен для моделирования психозов. ЛСД вызывает у здоровых людей и животных симптомы, подобные симптомам при шизофрении.
Это открытие стимулировало исследования в области тонкого механизма воздействия психотропных средств на ЦНС. Было установлено, что лишь незначительная часть ЛСД введенного в кровь, попадает в мозг, а спустя один-два часа в мозговых тканях уже не остается даже следов наркотика. Психическое же расстройство от ЛСД сохраняется более продолжительное время. В связи с этим сделан вывод, что ЛСД оказывает воздействие не непосредственно на мозговую ткань, а активирует (или тормозит) деятельность каких-то химических посредников. Оказалось, что из четырех возможных пространственных изомеров ЛСД только один, соответствующий природной лизергиновой кислоте, обладает высокой психотомиметической активностью.
В 1957 г. в Цюрихе проходил Международный симпозиум по химическим концепциям психозов [50], где с большой убедительностью была показана роль серотонина, адреналина и других биогенных аминов в функциях нервной системы.
К этому времени уже было известно, что серотонин — гормоноподобное вещество, образующееся в организме естественный путем, также оказывает интенсивное воздействие на мозговые процессы. Причем как недостаток, так и избыток этого вещества могут явиться причинами психозов. Мескалин усиливает влияние серотонина. ЛСД тормозит его. Более тщательное исследование показало, что тормозящее действие ЛСД проявляется при сравнительно больших дозах, а минимальное количество его даже повышает эффект серотонина.
Много работ было выполнено по изучению биохимии биогенных аминов (называемых также катехоламинами), их предшественников и продуктов метаболизма в связи с нервными и психическими заболеваниями, а также эмоциями [51,52]. Показано что адреналин связан с деятельностью центров головного мозга, которые контролируют возбуждение. Синтетический психотропный препарат аминазин является антагонистом адреналина.
Биохимики разработали чувствительные флюорометрические методы анализа, позволяющие определять ничтожные количества биогенных аминов в тканях и жидкостях организма. Эти методические достижения являются предпосылкой успешного изучения механизма действия наркотиков (в том числе ТГК) на интимные процессы метаболизма катехоламинов.
Установлено, что катехоламины содержатся в симпатине мозга в определенных соотношениях, причем нарушение нормального обмена веществ в системе дофа: адреналин — норадреналин и других аминов влечет за собой изменения в функциях ЦНС. Если человек переживает тревогу, страх, то в определенных участках головного мозга возрастает содержание адреналина.
Особый интерес представляет изучение обмена биогенных аминов при воздействии различных психотропных веществ и, в частности, галлюциногенов. Показано, что под влиянием резерпина и ЛСД происходит высвобождение адреналина, находящегося в связанной (резервной) форме с аденозинтрифосфатом. Норадреналин рассматривается как медиатор нервных импульсов симпатической системы. Дофамин обнаружен в больших концентрациях в подкорковых узлах серого вещества мозга. Все катехоламины генетически связаны с аминокислотами, которые могут терять кислотную группу под влиянием фермента декарбоксилазы и окисляться моноаминоксидазой. Если ввести в организм один из антидепрессантов, то активность ферментов падает, амины не подвергаются нормальным обменным превращениям и накапливаются. Это приводит к преобладанию возбуждения и уменьшает депрессию [53].
Среди аминокислот, образующихся в мозговых тканях, обнаружена также гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), с которой, по-видимому, связаны процессы торможения ЦНС. Если вводить ГАМК извне больным, страдающим эпилепсией, то судороги ослабляются или даже полностью прекращаются [54]. В статье Дэвиса [55] приводится такое суждение о механизме наркотического действия этилового спирта на организм. Уксусный альдегид, получающийся в результате ферментативного окисления спирта, реагирует с катехоламинами (или с продуктами их метаболизма) и образует алкалоидоподобные соединения изохинолинового ряда, которые вызывают соответствующее воздействие на психику (опьянение).
Возможно, что окисленный ТГК взаимодействует с биогенными аминами и дает какое-то активное промежуточное азотсодержащее вещество.
Приведенные примеры показывают, какие возможности открываются в выяснении природы эмоций и механизмов действия психотропных средств. Однако ясность достигнута лишь в принципе, детали еще не могут быть описаны привычными биохимическими категориями. Строгая зависимость между строением веществ и их нейротропной активностью пока не установлена.
В технике и методике изучения механизмов деятельности мозга есть бесспорные достижения. С помощью вживляемых электродов и электрических импульсов разных параметров можно выявить у животных и человека отдельные участки головного мозга, которые регулируют функции организма, в том числе и эмоциональные.

Биогенные амины (катехоламины)

Серотонин

Адреналин

Гистамин

Норадреналин

Дофа

Дофамин

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК)

С помощью радиэлектронной аппаратуры, используемой в современных нейрофизиологических исследованиях, удается регистрировать малейшие изменения электрических биопотенциалов под воздействием каких-либо раздражителей, включая и психотропные соединения.
Появилась возможность проводить биохимические эксперименты непосредственно в мозгу введением реагентов в отдельные его участки через тончайшие трубочки (канюли).
Для научной психофармакологии эти методы служат замечательным средством информации о деятельности ЦНС. Таким путем отбираются химические препараты, действующие избирательно на отдельные структуры и группы клеток, ставятся диагнозы и лечатся психические заболевания.
Это, в свою очередь, стимулирует развитие психохимии, го есть поиски новых психотропных веществ как среди природных, источников (растений, животных, микроорганизмов), так и получаемых в результате направленного синтеза. В этой связи возрастает роль исследований в области биогенеза природных соединений в целях выявления общих аналогий в метаболизме всего живого мира.
Для дальнейших успехов в области психофармакологии особенно важным является установление специфики обмена веществ в различных отделах головного мозга и динамики биогенных аминов под воздействием нейротропных веществ.
Классические биохимические методы (анализы мочи, крови, спинномозговой жидкости у людей и подопытных животных) имеют вспомогательное значение в изучении процессов, происходящих в организме при психозах и наркоманиях. Ценная информация может быть получена также из наблюдений за локализацией психотропных соединений в отдельных органах.
Таким образом, совместными усилиями нейрофизиологов, химиков, фармакологов и врачей-психиатрии создаются предпосылки для углубленного изучения процессов высшей нервной деятельности и широкого использования психотропных веществ в терапии многих заболеваний мозга, которые еще недавно считались неизлечимыми.
Теперь с помощью сильнодействующих успокаивающих препаратов можно избавлять людей от различных психозов даже шизофрении. Малые транквилизаторы помогают неврастеникам Антидепрессанты применяют для лечения различных форм депрессии, меланхолии. Психотомиметические средства используют при изучении природы различных психических заболеваний.
Возможность психохимии и фармакологии не исчерпываются только лечением людей. Успехи последних лет позволяют рассчитывать на то, что появятся новые вещества, которые смогут улучшать способности человека. Создаются препараты, обостряющие внимание, память, обоняние и зрение, увеличивающие мышечную силу. Научные фантасты предвидят появление средств, которые позволят исправлять недостатки характера у людей, такие как трусость, зависть, упрямство [56].
Ничего несбыточного в этом нет. В настоящее время при укрощении и дрессировке диких, агрессивных животных уже применяются транквилизаторы.
Во многих странах, в том числе и в Советском Союзе, продолжаются интенсивные работы по созданию веществ, оказывающих различное воздействие на человеческую психику.
В Лаборатории природных соединений Института химии Академии наук Молдавской ССР ведутся систематические исследования в области индольных алкалоидов и их аналогов, получаемых синтетическим путем. Некоторые из них оказались новыми психотропными веществами [57]. Однако в каждом отдельном случае следует принимать во внимание все стороны и особенности новых препаратов как в медицинском аспекте, так и с точки зрения возможных нежелательных последствии
Очень важно, чтобы создаваемые психофармакологические средства не обладали побочным действием, вредным для человека, и не были использованы в ущерб обществу в целом. A это возможно лишь при глубоком, всестороннем изучении их биологических свойств и механизмов действия на организм.


Литература
Andrade O.M. Bull. Narcotics, 16 N 4 ,23 1964.
Скворцов В.И. Курс фармакологии. М., Медгиз, 1948.
Стрельчук И.В. Клиника и лечение наркомании, 2-е изд. М., 1949.
Лазарев Н.В. Наркотики. Л., 1940
Couen S. Annual Rev. pharmacol, 7, 301, 1967.
Downing D.F. Quart. Rev. Chem. Soc. London, 16, 133, 1962.
Доклад комиссии по наркотическим средствам на 32-й сессии Экономического и Социального совета ООН.
Ж. За рубежом, № 23, 29, 1965.
Бориневич В.В. Наркомании, изд. Ин-та психиатрии. М., 1963.
Joachimoglu G. Hashish: its Chemistry and Pharmacology. Ciba Found. Study Group, N 21. London, 1965.
Lancet. Leading article, 2, 989, 1963.
Иванова Б.И. Известия Молд. Фил. АН СССР, № 4(18), 83, 1964.
United Nations Commission on Narcotics Drugs. Geneva, 1962.
U.N. Econ. Soc. Council. Comm. Narcotics Drugs Document, 1965.
Adams R., Pease D.C., Clark J.H., J.Amer.Soc., 62,2194,2204,1940.

<< Пред. стр.

стр. 2
(общее количество: 2)

ОГЛАВЛЕНИЕ