<< Пред. стр.

стр. 13
(общее количество: 20)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

12. Scott L.M., Tomkin G.H. Changes in hepatic and
таточностью, анемией различного генеза и инфекци- intestinal cholesterol regulatory enzymes. The influence of
онными заболеваниями. Метформин противопоказан metformin. Biochem Pharmacol 1983; 32: 827 –830.
13. Weintraub M.S., Charach G., Grosskopf I. Effects of
тажже больным с нарушением функции печени и при
fibric acid derivatives and metformin on postprandial
злоупотреблении алкоголем. По данным Food and
lipemia. Atherosclerosis 1998; 141: S71–S75.
Drug Administration (США), среди больных, у которых
14. Vague P, Juhan–Vague I, Alessi M.C. et al. Metformin
развился лактацидоз на фоне лечения метформином, decreases the high plasminogen activator inhibition capa-
64% имели застойную сердечную недостаточность, sity, plasma insulin and triglyceride levels in non–diabetic
obese subjects. Thromb Haemost 1987; 57: 326–328.
28% – хроническую почечную недостаточность, 6% –
15. Chakrabarti R., Hocking D., Fearnley G.R.
хроническую легочную патологию, сопровождавшу-
Fibrinolitic effect of metformin in coronary artery disease.
юся гипоксией, и 17% – были старше 80 лет, то есть
Lancet 1965; 2: 256–259.
имели противопоказания к назначению метформина 16. Tremoli E., Ghiselli G.C., Maeerna P, et al. Metformin
[19]. reduces platelet hypersensitivity in hypercholesterolemic
rabbits. Atherosclerosis 1982; 41: 53 – 60.
Среди других побочных эффектов метформина
17. J.M.M. Evans, L.A. Donnelly, A. M. Emslie–Smith et
следует отметить диспептические явления (диарея,
al. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic
тошнота, металлический вкус во рту, боли в животе,
patients. BMJ 2005; 330: 1304 – 1305.
метеоризм). Клинически значимые диарея и тошнота 18. Bowker S.L., Majumdar S.R., Veugelers P., Johnson
у больных СД 2 типа на фоне лечения метформином в J.A. Increased cancer related mortality for patients with
type 2 diabetes who use sulfonylureas or exogenous insulin
дозе 2550 мг/сут. наблюдались в 8% и 4% случаев, со-
compared to metformin. Diabetes 2005; 54: A128.
ответственно [20]. Чтобы предотвратить появление
19. Misbin R.I., Green L., Stadel B.V., Grurigurian J.L.,
жалоб со стороны желудочно–кишечного тракта, уве-
Gubbi A., Fleming G.A. (Food and Drug Administration).
личение дозы метформина следует осуществлять по- Lactic Acidosis in patients with diabetes treated with met-
степенно. Переносимость препарата улучшается, если formin. N Engl J Med 1998; 338: 265–266.
20. R.A. DeFronzo, A.M. Goodman, and the Multicenter
принимать его во время еды.
Metformin Study Group. Efficacy of Metformin in
Сегодня метформин (Глюкофаж) признан препа-
patients with non–insulin–dependent diabetes mellitus. N
ратом выбора для лечения больных СД 2 типа и дол-
Engl J Med 1995; 333: 541–549.
жен назначаться в качестве стартового препарата всем 21. International Diabetes Federation 2005. Clinical
больным СД 2 типа при отсутствии противопоказа- Guidelines Task Fors. Global guideline for type 2 diabetes.
Available from www.idf.org.
ний [21].

Литература
1. Chan N.N., Brain H.P., Feher M.D. Metformin–asso-
ciated lactic acidosis: a rare or very rare clinical entity?
Diabet Med 1999; 16: 273–281.
2. Misbin R.I., Green L., Stadel B.V., Grurigurian J.L.,
Gubbi A., Fleming G.A. (Food and Drug Administration).
Lactic Acidosis in patients with diabetes treated with met-
formin. N Engl J Med 1998; 338: 265–266.
3. Implications of the United Kingdom Prospective
Diabetes Study. American Diabetes Assoсiation. Clinical
Diabetes 1999; 17: 5 – 12.
4. Effect of blood–glucose control with metformin on
complications in overweight patients with type 2 diabetes
(UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854–865.
5. Kao J., Tobis J., McClelland R.L. et al. Relation of met-
formin treatment to clinical events in diabetic patients
undergoing percutaneous intervention. Am J Cardiol 2004;
93: 1347 – 1350.
6. Saenz Calvo A., Fernandez Esteban I., Mataix Sanjuan
A. et al. Metformin for type –2 diabetes mellitus.
1281
РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ
ТОМ 13, № 19, 2005
aA eNaeaeEau

NE„E‰?OOE?E‰EIO‚?A ‡IU‡„OIEOU?
I‡I??E? ‚ IA?AIEE ·OI?I??
E?AIE?AOIOE ·OIAAI?? OA?‰?‡
E ‡?UA?E‡I?IOE „EOA?UOIEAE
C.e. aUO‡IO‚
e?OUAOOO?
iEi eacea eOOA‰?‡‚‡ ei, aOOI‚‡
фоне приема нифедипина обусловлена не только блокадой
нтагонисты кальция применяются в кардиологии более
А кальциевых каналов, но и стимуляцией высвобождения эн-
30 лет. Широкому использованию дигидропиридинов в
дотелиальными клетками оксида азота (NO), который явля-
клинической практике способствует их высокая антигипер-
ется мощным природным вазодилататором, а также усиле-
тензивная и антиангинальная эффективность, а также хоро-
нием высвобождения брадикинина [4,12].
шая переносимость, установленная в крупных клинических
Наряду с выраженными антиангинальными (антиише-
исследованиях. В последние годы уточнены показания к ис-
мическими) свойствами антагонисты кальция могут оказы-
пользованию различных форм нифедипина у отдельных ка-
вать дополнительное антиоксидантное и антиатерогенное
тегорий больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и
действие (стабилизация плазматической мембраны, пре-
артериальной гипертонией (АГ). Общими показаниями к
пятствующая проникновению и депонированию свободно-
применению всех антагонистов кальция является артери-
го холестерина в стенку сосуда), что позволяет назначать их
альная гипертония различного генеза (включая купирова-
чаще больным стабильной стенокардией с поражением ар-
ние гипертонических кризов), а также профилактика и ку-
терий различной локализации. Кроме того, блокаторы
пирование приступов стенокардии различной природы
кальциевых каналов уменьшают общее периферическое со-
(включая вазоспастическую cтенокардию) [1,2,3]. Коротко-
противление, что приводит как к снижению АД, так и на-
действующий нифедипин используется сегодня в основном
пряжению стенки желудочка. Они уменьшают коронарное
для купирования гипертонических кризов, в то время как
сопротивление и увеличивают постстенозную коронарную
пролонгированные формы нифедипина в числе других ан-
перфузию [13].
тагонистов кальция рекомендуются для длительного лече-
У больных стенокардией в сочетании с АГ не рекомен-
ния больных АГ. Производные дигидропиридина отличают-
дуется широкое использование короткодействующих ди-
ся от производных фенилалкиламина и бензодиазепина
гидропиридинов (нифедипина и др.), так как они могут вы-
большим влиянием на гладкую мускулатуру сосудов (вазо-
зывать ишемические осложнения. В этих случаях неблаго-
селективность) и отсутствием клинически значимого воз-
приятные эффекты могут быть связаны с уменьшением ко-
действия на сократимость миокарда, функцию синусового
ронарной перфузии вследствие быстрого падения АД и с
узла и атрио–вентрикулярное проведение [4,5,6]. В связи с
увеличением ЧСС (рефлекторная тахикардия), а также с по-
этим понятно, что в некоторых ситуациях дигидропириди-
вышением симпатической активности и сократимости мио-
новые антагонисты кальция являются препаратами выбора,
карда, что, соответственно, приводит к увеличению потреб-
поскольку противопоказан прием других средств.
ности миокарда в кислороде. Имеются сообщения о том,
что при использовании обычного нифедипина в больших
Антагонисты кальция
дозах (более 60 мг/сут.) повышается смертность больных,
при ишемической болезни сердца
перенесших инфаркт миокарда. Назначение больным с не-
стабильной стенокардией или острым инфарктом миокарда
Лечение больных ИБС направлено на предупреждение
короткодействующих дигидропиридинов противопоказано.
смерти, инфаркта миокарда, уменьшение симптомов стено-
В этих случаях их не следует применять, поскольку они мо-
кардии и развития ишемии миокарда [7,8,9].
гут увеличить смертность, в особенности при остром ин-
Механизм действия антагонистов кальция заключается
фаркте миокарда. У пациентов с тяжелой ИБС (при выра-
в блокаде медленных кальциевых каналов, ингибировании
женной обструкции коронарных артерий) существует риск
транспорта ионов кальция через мембрану кардиомиоцитов
увеличения частоты, тяжести и продолжительности ише-
и гладкомышечных клеток сосудов, без влияния на концен-
мии миокарда.
трацию кальция в плазме, но с уменьшением накопления
При приеме нифедипина со стороны сердечно–сосуди-
кальция внутри клеток. Это вызывает расширение артерий
стой системы возможны головная боль, покраснение лица,
и артериол, что обусловливает уменьшение общего перифе-
отеки лодыжек. При присоединении к дигидропиридино-
рического сопротивления и, следовательно, уменьшение
вым антагонистам кальция ингибиторов АПФ выражен-
АД и нагрузки на сердце. Препараты нифедипина пролон-
ность периферических отеков значительно уменьшается. В
гированного действия расширяют основные коронарные
отдельных случаях возникают ортостатическая гипотония,
артерии и артериолы (в том числе в ишемизированных уча-
сердцебиение, сердечная недостаточность и редко – голо-
стках миокарда) и предотвращают развитие спазма коро-
вокружение, слабость.
нарных артерий. Таким образом, препараты нифедипина
улучшают снабжение миокарда кислородом при уменьше-
Антагонисты кальция
нии потребности в нем, что позволяет применять их при ле-
и b–адреноблокаторы
чении стенокардии [10,11]. Выраженная вазодилатация на

1282 РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ ТОМ 13, № 19, 2005
aA eNaeaeEau
рандомизированы на группы дополнительного лечения
В настоящее время антагонисты кальция считаются
длительнодействующим препаратом нифедипин–GITS
препаратами второго ряда у больных стенокардией напря-
30–60 мг/сут. (n=3825) или плацебо (n=3840). Средний срок
жения вслед за b–блокаторами. В качестве монотерапии ан-
наблюдения за больными составил 4,9±1,1 года. Первич-
тагонисты кальция позволяют добиться столь же выражен-
ным критерием оценки эффективности лечения была вы-
ного антиангинального эффекта, как и b–блокаторы. Одна-
живаемость без крупных сердечно–сосудистых осложне-
ко безусловным преимуществом b–блокаторов перед анта-
ний, определяемая как время до появления следующих со-
гонистами кальция является их способность снижать смерт-
бытий: смерть от любой причины, острый инфаркт миокар-
ность больных, перенесших инфаркт миокарда. Исследова-
да, рефрактерная стенокардия, сердечная недостаточность,
ния по применению антагонистов кальция после инфаркта
инсульт, реваскуляризация. Анализ результатов проведен по
миокарда показали, что наибольший эффект достигается у
принципу первоначального выбора метода лечения. Нифе-
лиц без выраженной дисфункции левого желудочка, страда-
дипин–GITS не влиял на частоту развития инфаркта мио-
ющих артериальной гипертонией, перенесших инфаркт без
карда (р = 0,62) и общую смертность (р = 0,41). Частота вто-
зубца Q.
ричных точек (смерть, любое сердечно–сосудистое событие
Несомненными достоинствами всей группы антагони-
или операция реваскуляризации) составила 9,3 на 100 чело-
стов кальция является широкий спектр их фармакологиче-
веко–лет против 10,5 на 100 человеко–лет в группе плацебо
ских эффектов, направленных на устранение проявлений
(р = 0,0012). Таким образом, сделан вывод, что добавление
коронарной недостаточности – антиангинальный, гипотен-
нифедипина–GITS к обычному лечению стенокардии у
зивный, антиаритмический [4]. Благоприятно сказывается
больных ИБС не оказывает влияния на выживаемость без
терапия этими препаратами и на течении атеросклероза.
крупных сердечно–сосудистых осложнений. Авторы счита-
Верапамил и дилтиазем следует использовать в тех слу-
ют, что нифедипин–GITS безопасен, снижает потребность
чаях, когда b–блокаторы больному противопоказаны (об-
в коронарной ангиографии (на 18%) и аорто–коронарном
структивный бронхит, бронхиальная астма) или вызывают
шунтировании (на 21%). Исследование подтвердило, что
побочные эффекты (выраженная синусовая брадикардия,
дополнительная терапия нифедипином–GITS является хо-
синдром слабости синусового узла, общая слабость, замед-
рошей возможностью улучшения прогноза и профилактики
ление атрио–вентрикулярной проводимости, импотенция и
конечных точек заболевания у пациентов с сочетанием ар-
др.).
териальной гипертонии и ИБС (в том числе у больных, пе-
По данным контролируемых исследований, у больных
ренесших инфаркт миокарда) [30].
ИБС со стабильной стенокардией рекомендуемые эквива-
Проблемой медикаментозного лечения больных ИБС
лентные доза антагонистов кальция составляют: для нифе-
является недостаточная приверженность пациентов из-
дипина 30–60 мг/сут., верапамила 240–480 мг/сут., дилтиа-
бранной терапии и недостаточная их готовность последова-
зема 90–120 мг/сут., амлодипина 5–10 мг/сут. [9].
тельно изменять образ жизни. При медикаментозном лече-
нии необходим надлежащий регулярный контакт врача с
Комбинированная
больным, информирование больного о сущности заболева-
антиангинальная терапия
ния и пользе назначаемых препаратов для улучшения про-
гноза. Пытаясь повлиять на прогноз жизни больных с помо-
При одновременном применении нифедипина пролон-
щью медикаментозной терапии, врач должен быть уверен,
гированного действия с другими препаратами (b–блокато-
что предписываемые им лекарственные средства действи-
рами, нитратами) наблюдается синергическое гипотензив-
тельно принимаются больным, причем в соответствующих
ное действие. При комбинированной терапии с b–блокато-
дозах и по рекомендуемой схеме лечения [11]. Лечение
рами предпочтительнее назначать дигидропиридиновые ан-
должно обязательно включать прекращение курения, лече-
гагонисты кальция длительного действия [14]. Могут ис-
ние диабета, снижение уровня липидов, антитромбоцитар-
пользоваться различные комбинации препаратов: b–адре-
ные препараты, физические упражнения и снижение веса у
ноблокаторы + дигидропиридины, b–адреноблокаторы +
больных с ожирением.
нитраты, нитраты + антагонисты кальция. Миокардиаль-
Назначение антиангинальных препаратов в практиче-
ные цитопротекторы могут быть назначены в любой комби-
ской работе врача–кардиолога зачастую осуществляется
нации.
эмпирическим путем, методом проб и ошибок, динамиче-
В многоцентровом двойном слепом исследовании
ского наблюдения и собственного опыта. Следует стремить-
ACTION (A Coronary Disease Trial Investigating Outcome with
ся к индивидуальному подбору терапии, который заключа-
Nifedipine–GITS) изучались эффекты длительнодействую-
ется: в обосновании назначения конкретного препарата или
щего антагониста кальция нифедипина–GITS на клиниче-
комбинации антиангинальных препаратов, выборе рацио-
ские исходы у больных ИБС со стабильной стенокардией
нальной схемы лечения, включая использование других,
[15]. В исследование были включены 7665 больных (сред-
помимо антиангиальных и антиишемических, средств.
ний возраст 63±9,3 года, 80% мужчин) со стабильной стено-
В настоящее время на «естественное» течение стабиль-
кардией II–III функционального класса, получающих базо-
ной стенокардии влияют комплекс противоишемического,
вую терапию (b–блокаторами – 80%, нитратами – 57%, аце-
антитромботического, гипотензивного гиполипидемиче-
тилсалициловой кислотой – 86%, статинами – 63%, антиги-
ского, цитопротективного и других видов лечения, а также
пертензивными препаратами – 30%). У 52% больных в
нередкие процедуры по реваскуляризации миокарда, что
анамнезе был инфаркт миокарда; диагноз ИБС у 69% боль-
придает заболеванию новое развитие, связанное с результа-
ных подтвержден данными коронарной ангиографии и у
тами проводимых вмешательств.
30% – положительным тестом с физической нагрузкой или
Результаты повторных обследований больных, возмож-
радионуклидной сцинтиграфией миокарда. Больные были

1283
РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ
ТОМ 13, № 19, 2005
aA eNaeaeEau
медленное, что обеспечивает постепенный контролируе-
ность своевременной их госпитализации, диспансерное на-
мый рост его концентрации в плазме крови. При этом мак-
блюдение, вторичная профилактика играют важную роль в
симальная равновесная концентрация нифедипина дости-
эффективности лечения и прогнозе выживаемости больных
гается приблизительно через 6 часов после приема внутрь и
стенокардией.
сохраняется с незначительными колебаниями в течение 24
часов. Таким образом, отмечается равномерность гипотен-
Применение дигидропиридинов
зивного эффекта препарата на протяжении суток и способ-
у больных с артериальной гипертонией
ность предотвращать подъемы АД в ранние утренние часы,
когда повышен риск сердечно–сосудистых катастроф и
Выбор лекарственной терапии у больных с АГ опреде-
смерти. Благодаря особенностям лекарственной формы
ляется степенью риска, характером течения АГ, наличием
препарат эффективен при приеме 1 раз в сутки. Таблетки
сопутствующих заболеваний или синдромов, а также эффе-
проглатывают целиком (нельзя дробить и делить), не разже-
ктивностью и переносимостью индивидуально подобран-
вывая. Режим дозирования устанавливается индивидуаль-
ных доз антигипертензивных препаратов [13,16]. Абсолют-
но. Начальная доза препарата составляет 30 или 60 мг в су-
ное большинство пациентов с АГ нуждаются в комбиниро-
тки. Подбор дозы осуществляется постепенно, с интервала-
ванной антигипертензивной терапии, позволяющей дос-
ми 7–14 дней. Максимальная суточная доза – 90 мг. При не-
тичь целевого уровня АД (<140/90 мм рт.ст.).
обходимости отмены препарата дозу уменьшают постепен-
У пациентов с гипертензией повышен риск инфаркта
но. После высвобождения нифедипин быстро и практиче-
миокарда и других серьезных коронарных осложнений, а
ски полностью адсорбируется из желудочно–кишечного
также риск смерти после острого инфаркта миокарда. При
тракта. Связывание нифедипина с белками плазмы высокое
ИБС снабжение миокарда кислородом может быть ограни-
(до 99%), препарат практически полностью биотрансфор-
чено, тогда как потребность миокарда в кислороде часто
мируется в организме и выводится преимущественно поч-
бывает высокой из–за увеличенного сопротивления выбро-
ками в виде неактивных метаболитов.
су из левого желудочка (ЛЖ) и нередко – из–за наличия его
Антагонисты кальция дигидропиридинового ряда могут
гипертрофии. Снижение систолического и диастолического
вызывать высвобождение оксида азота (NO) как из эндоте-
АД уменьшает ишемию и предупреждает проявления ИБС
лия сосудов, так и из тромбоцитов, что содействует антиги-
частично за счет уменьшения потребности миокарда в кис-
пертензивному и антитромботическому эффектам [4].
лороде. С другой стороны, у пациентов ИБС с окклюзиями
В исследовании ENCORE I [18] было изучено влияние
коронарных артерий и/или гипертрофией ЛЖ в случаях
6–месячного лечения нифедипином GITS на состояние эн-
низкого АД возрастает риск коронарных событий. Однако в
дотелий–зависимой вазодилатации коронарных артерий у
целом интенсивное лечение АГ предупреждает больше на-
больных ИБС. Нифедипин уменьшал выраженность вазо-
рушений и осложнений, чем вызывает.
констрикции (на 18,8%), обусловленной введением раство-
У больных с АГ нет оснований для отказа от примене-
ра ацетилхолина в непораженный (по данным коронарогра-
ния антагонистов кальция, в том числе и нифедипина ко-
фии) сегмент коронарной артерии. Было продемонстриро-
роткого действия в небольших дозах (до 60 мг) как для дли-
вано восстановление нарушенной функции эндотелия ко-
тельного регулярного лечения, так и особенно – для купи-
ронарных артерий на фоне терапии антагонистами кальция.
рования нетяжелых гипертонических кризов при условии
Риск клинических осложнений в форме цереброваску-
индивидуального выбора лечения с учетом показаний и
лярных заболеваний, включая ишемический или геморра-
противопоказаний, а также риска побочных эффектов и не-
гический инсульт, деменцию, возрастает в зависимости от
благоприятного взаимодействия с другими препаратами
[17].
Oaaeeoa 1. Aeaea?iie?eaeiiaua aioaaiienou
Одним из принципов современного медикаментозного
eaeuoey i?ieiiae?iaaiiiai aaenoaey
лечения артериальной гипертонии является применение
препаратов с 24–часовой длительностью действия. Помимо Диапазон доз, Частота ежедневного
Препарат
повышенного удобства для пациентов, преимуществом по- мг/сут. перорального приема
Ieoaaeiei
добных препаратов является уменьшение амплитуды и бо-
SR/GITS 30–60 1
лее гладкий профиль колебаний АД, что обеспечивает опти-
(Ieoaea?a XL)
мальный контроль за АД в течение суток. Это повышает сте-
Ieea?aeiei ER 60–120 2
пень защиты и снижает риск развития серьезных сердеч-
Ienieaeiei ER 10–40 1
но–сосудистых осложнений и поражения органов–мише-
Oaeiaeiei ER 2,5–20 1
ней. Продление эффекта достигается либо за счет создания
En?aaeiei ER 2,5–10 2
специальных лекарственных форм, обеспечивающих рав- Aieiaeiei 2,5–10 1
номерное и длительное высвобождение препарата в желу- Eaoeaeiei 2–4 1
дочно–кишечном тракте, либо за счет создания препаратов I?eia?aiea:
иной химической структуры, обладающих способностью i?eaaaaiu oi?iu oaaeaoie ieoaaeieia i?ieiiae?iaaiiiai aaenoaey
(A.E. Iaoaeeoa, 1996):

<< Пред. стр.

стр. 13
(общее количество: 20)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>