<< Пред. стр.

стр. 8
(общее количество: 12)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

фармакокинетическими особенностями препаратов).
• На основании информации о том, какое лечение получал пациент в прошлом, и результатов предыдущих
тестов на резистентность можно предположить, к какому спектру препаратов устойчив вирус.
• Могут наблюдаться транзиторные повышения вирусной нагрузки до определяемого уровня
(50–1000 копий/мл); такие «всплески» вирусной нагрузки не свидетельствуют о вирусологической
неэффективности лечения.
• Не выработано единого мнения по поводу тактики смены АРТ на основании показателей вирусной
нагрузки. Некоторые специалисты придерживаются «агрессивного» подхода, меняя режим АРТ после
повышения вирусной нагрузки до уровня >400 копий/мл (по результатам двух последовательных
измерений) у пациентов, у которых было достигнуто снижение вирусной нагрузки до уровня
<400 копий/мл. Некоторые специалисты откладывают проведение тестов на резистентность до тех пор,
пока вирусная нагрузка не достигнет >1000 копий/мл; однако такой подход способствует накоплению
дополнительных мутаций резистентности на фоне продолжающейся репликации вируса.
• Исследования вируса на резистентность следует выполнять либо во время неэффективного режима
терапии, либо в течение первых 4 недель после его отмены; если с момента отмены терапии прошло
больше времени, рекомендуется возобновить режим терапии и выполнить тесты на резистентность через
2-4 недели.
• Пациентам, которые принимали небольшое количество АРВ препаратов за весь период АРТ (что
указывает на ограниченный спектр препаратов, к которым может быть устойчив вирус), следует поменять
режим терапии как можно раньше, чтобы воспрепятствовать процессу отбора штаммов вирусов с
мутациями резистентности, при этом следует заменить не менее двух препаратов, входящих в схему
лечения. На основании результатов исследований вируса на резистентность можно ограничиться заменой
одного препарата, однако эффективность такого подхода не доказана.
• Если мутации резистентности не выявлены, то неэффективность терапии обусловлена либо плохим
соблюдением режима приема препаратов, либо особенностями фармакокинетики препаратов.
• Если пациент принимает уже не первую схему АРТ, но возможности адекватной замены АРВ препаратов
еще не исчерпаны, то следует заменить не менее двух препаратов и добиться повторного снижения
вирусной нагрузки до целевого уровня.
• Если возможности адекватной замены режима АРТ исчерпаны, то цель лечения заключается в
сохранении функции иммунной системы и стабилизации течения заболевания. Отмена АРВ препаратов,
даже в случае вирусологической неэффективности режима терапии, может привести к резкому
прогрессированию течения заболевания.
• Тактика АРТ при множественной резистентности вируса:
1) Энфувиртид (Т-20) лучше всего назначать в сочетании с двумя и более АРВ препаратами, к которым
чувствителен вирус;
2) Тактика ведения больного зависит от тяжести иммунодефицита, например, чтобы предотвратить
прогрессирование заболевания, пациентам с количеством лимфоцитов CD4 <100 мкл–1 к
неэффективному режиму терапии добавляют еще один препарат, добиваясь хотя бы минимального
снижения вирусной нагрузки. У пациентов с более высоким количеством лимфоцитов CD4 можно
продолжать прием АРВ препаратов, несмотря на вирусологическую неэффективность режима терапии.

56 Университет Джонса Хопкинса. Январь 2005 г.
Таблица III-9.
Показания к исследованию вируса на резистентность к препаратам

Абсолютные показания • Повышение вирусной нагрузки до уровня >1000 копий/мл у
пациентов, у которых ранее было достигнуто адекватное
снижение вирусной нагрузки
• Неадекватное снижение вирусной нагрузки на фоне терапии;
вирусная нагрузка >1000 копий/мл
• Острая ВИЧ-инфекция

Относительное показание • Хроническая ВИЧ-инфекция; перед началом АРТ

Не показано • Если после отмены АРТ прошло более месяца
• Вирусная нагрузка <1000 копий/мл



Таблица III-10. Мутации резистентности

Препарат Мутации резистентности

Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

Ламивудин 44D, 65R, 118I, 184VI

Абакавир 65R, 74V, 115F, 184V

Зидовудин 41L, 44D, 67N, 70R, 118I, 210W, 215YF, 219Q
Ставудин 41L, 44D, 65R, 67N, 70R, 118I, 210W, 215YF, 219QE

Зальцитабин 65R, 69D, 74V, 184V
Диданозин 65R, 74V

Эмтрицитабин 65R, 184 V/I

Тенофовир 65R
Полирезистентность к НИОТ, 62V, 75I, 77L, 116Y, 151M
обусловленная мутацией Q151M
Полирезистентность к НИОТ, 41L, 62V, 67N, вставка 69 , 70R, 210W, 215YF, 219QE
обусловленная вставкой 69

Полирезистентность к аналогам 41L, 44D, 67N, 70R, 118I, 210W, 215YF, 219QE
тимидина

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Делавирдин 103N, 106M, 181C, 188L, 236L
Ифавиренц 100I, 103N, 106M, 108I, 181CT, 188L, 190SA, 225H

Невирапин 100I, 103N, 106AM, 108I, 181CI, 188 CLH, 190A
Полирезистентность к ННИОТ 103N, 106M, 188L

Кумулятивная 100I, 106A, 181CI, 190SA, 230L
полирезистентность к ННИОТ
(необходимо сочетание
нескольких мутаций)

Университет Джонса Хопкинса. Январь 2005 г. 57
Таблица III-10. Мутации резистентности (продолжение)

Препарат «Большие» мутации† «Малые» мутации†

Ингибиторы протеазы

Ампренавир, 50V, 84V 10 FIRV, 32I, 46I, 47V, 54LVM, 73S, 90M
фосампренавир

Атазанавир 50L, 84V 10IFV, 20RMI, 24T, 32I, 33IFV, 36ILV, 46I, 48V, 54V,
71V, 73CSTA, 82A, 88S, 90M

Индинавир 46IL, 82AFT, 84V 10IRV, 20MR, 24I, 32I, 36I, 54V, 71VT, 73SA, 77I, 90M

Лопинавир/ритонавир 10FIRV, 20MR, 24I, 32I, 33F, 46IL, 47VA, 50V, 53L,
54VLAMTS, 63P, 71VT, 73S, 82AFTS, 84V, 90M

Нелфинавир 30N, 90M 10FI, 36I, 46IL, 71V, 77I, 82AFTS, 84V, 88I

Ритонавир 82AFTS, 84V 10FIRV, 20MR, 32I, 33F, 36I, 46IL, 54VI, 71VT, 77I,
90M

Саквинавир 48V, 90M 10IRV, 54VL, 71VT, 73S, 77I, 82A, 84V

Типранавир 33IF, 82AFLT, 84V 10IV, 20MLT, 46I, 54V

Полирезистентность к 46IL, 82AFTS, 84VAC, 10FIRV, 32I, 54VML
ИП 90M

Ингибиторы слияния

Энфувиртид (Т-20) Мутации гена, кодирующего гликопротеин оболочки вируса gp41 ? 36DS, 37V,
38AM, 39R, 42T, 43D


Источник: IAS-USA Topics HIV Med 2004; 12:119; приведено с изменениями.

«Большие» мутации резистентности, как правило, появляются первыми; они снижают
эффективность связывания лекарственных препаратов с протеазой вируса. «Малые»
мутации усиливают резистентность вируса; в исследованиях in vitro также снижают
эффективность связывания лекарственных препаратов, но в меньшей степени, чем
«большие» мутации. Деление мутаций резистентности к НИОТ и ННИОТ на
«большие» и «малые» было отменено.




58 Университет Джонса Хопкинса. Январь 2005 г.
IV. Беременность и ВИЧ-инфекция

Таблица IV-1. Применение АРВ препаратов во время беременности
(рекомендации DHHS)*

Рекомендации Препараты

Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

Рекомендуется применять Зидовудин и ламивудин

Рекомендуется применять в Диданозин, эмтрицитабин, ставудин, абакавир
качестве альтернативы

Не рекомендуется применять Зальцитабин

Недостаточно данных для Тенофовир (возможно нарушение формирования костей плода)
рекомендаций

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Рекомендуется применять Невирапин (не назначать или применять с осторожностью у
женщин с количеством лимфоцитов CD4, превышающим
250 мкл–1 на момент начала АРТ)

Не рекомендуется применять Ифавиренц (возможен прием со второго триместра
беременности), делавирдин

Недостаточно данных для Делавирдин
рекомендаций

Ингибиторы протеазы

Рекомендуется применять Нелфинавир и саквинавир/ритонавир (Фортоваза)

Рекомендуется применять в Индинавир, лопинавир/ритонавир, ритонавир
качестве альтернативы

Недостаточно данных для Ампренавир, фосампренавир, атазанавир
рекомендаций

Ингибиторы слияния

Недостаточно данных для Все препараты
рекомендаций

* Источник: Recommendations for the Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV-1
Infected Women for Maternal Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV-1
Transmission in the United States. US Public Health Services, June 23, 2004.
[Рекомендации по применению антиретровирусных препаратов у ВИЧ-
инфицированных беременных для сохранения здоровья матери и снижения риска
перинатальной передачи ВИЧ-1 в США. Служба общественного здравоохранения
США. Версия документа от 23 июня 2004 г.] Таблица 3.




Университет Джонса Хопкинса. Январь 2005 г. 59
Таблица IV-2. Риск, связанный с применением отдельных АРВ
препаратов во время беременности
Препарат Клинические испытания с участием Проблемы, связанные с применением во
беременных время беременности
Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы
Абакавир Не проводились Реакция гиперчувствительности
Диданозин PACTG 249: хорошая переносимость и Повышенный риск лактацидоза, особенно в
оптимальная фармакокинетика сочетании со ставудином
Ламивудин Хорошая переносимость и Зидовудин + ламивудин - комбинация выбора
оптимальная фармакокинетика
Тенофовир Не проводились Исследования на приматах выявили признаки
токсичного действия препарата на костную
систему в 25% случаев
Зальцитабин Не проводились Используется редко, токсичен
Зидовудин Обширные исследования доказали Французские исследователи сообщили о случаях
эффективность препарата в митохондриальной дисфункции, связанных с
профилактике передачи ВИЧ плоду возможным токсическим воздействием препарата
на митохондрии; однако американские
исследователи не выявили подобных случаев
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Делавирдин Не проводились; из семи описанных Недоказанная эффективность, необходимость
случаев наступления беременности на принимать препарат 3 раза в сутки
фоне приема препарата 3
беременности были внематочными
Ифавиренц Тератогенное действие у человека и Тератогенное действие
обезьян; FDA настоятельно не
рекомендует применять в первом
триместре беременности
Нелфинавир PACTG 250: хорошая При постоянном приеме: высокий риск тяжелых
фармакокинетика. побочных реакций, в том числе некроза печени,
Безопасность и эффективность если количество лимфоцитов CD4 перед началом
применения одной дозы препарата терапии превышает 250 мкл–1, и тяжелой сыпи.
для профилактики ПМР доказана
результатами многих исследований
Ингибиторы протеазы
Ампренавир Не проводились Не назначать раствор APV для приема внутрь
(содержит пропиленгликоль).
Изменение фармакокинетических свойств во
время беременности
Атазанавир Не проводились Гипербилирубинемия
Изменение фармакокинетики во время
беременности
Фосампре- Не проводились Изменение фармакокинетических свойств во
навир время беременности
Индинавир Во время беременности AUC Снижение AUC во время беременности
снижается на 60–80% Риск гипербилирубинемии
Лопинавир/ PACTG 354 не завершено Изменение фармакокинетических свойств во
ритонавир время беременности
Нелфинавир В исследовании PACTG 353 было Возможно снижение эффективности
показано, что терапевтическая
концентрация достигается при приеме
1250 мг х2р/сут (но не 750 мг х3 р/сут)
Саквинавир В исследовании PACTG 386 было Препарат выбора для схемы АРТ, основанной на
показано, что терапевтическая ИП
концентрация достигается при приеме
SQV/r в дозе 800/100 мг х2р/сут (но не
SQV в дозе 1200 мг х3 р/сут)
60 Университет Джонса Хопкинса. Январь 2005 г.
Таблица IV-3. Схемы АРТ, применяемые во время беременности


A. Протокол ACTG 076 (в отсутствие противопоказаний рекомендуется включать
в схему АРТ всем беременным)
До родов: зидовудин (AZT) 300 мг х2 р/сут или 200 мг х3 р/сут внутрь,
с 14 недели беременности и до родов
В родах: AZT в/в, 2 мг/кг в течение часа, затем 1 мг/кг/час до родоразрешения
После родов (новорожденному): сироп AZT, 2 мг/кг внутрь каждые 6 часов
(или 1,5 мг/кг каждые 6 часов в/в) в течение 6 недель
B. АРТ во 2-м и 3-м триместрах беременности
Стандартная схема АРТ, но необходимо:
• Включить в схему AZT* в соответствии с протоколом 076
• Проводить АРВ лечение, исходя из клинического и иммунологического статуса
матери, при этом настоятельно не рекомендуется назначать** EFV,
гидроксимочевину, AZT + d4T, d4T + ddI, раствор APV для приема внутрь
• Ранее не получавшие лечения беременные с вирусной нагрузкой <1000 копий/мл
и количеством CD4 лимфоцитов >350 клеток/мкл могут получать монотерапию
AZT, AZT + 3TC или ВААРТ
C. Варианты АРВ схем для женщин, не получавших терапии и поступивших в
медицинское учреждение во время родов, и для их детей
NVP: 200 мг внутрь в начале родов; новорожденному: однократно 2 мг/кг внутрь в
возрасте 48–72 часа
AZT: 600 мг внутрь в начале родов и 300 мг внутрь каждые 3 часа до
родоразрешения ПЛЮС 3TC 150 мг внутрь в начале родов и 150 мг внутрь каждые
12 часов до родоразрешения; новорожденному: AZT 4 мг/кг внутрь каждые 12 часов
ПЛЮС 3TC 2 мг/кг внутрь каждые 12 часов в течение 7 дней
AZT: 2 мг/кг в/в струйно, затем в/в инфузия со скоростью 1 мг/кг/час до
родоразрешения; новорожденному: AZT 2 мг/кг внутрь каждые 6 часов в течение
6 недель (протокол ACTG 076)
NVP + AZT: NVP: 200 мг внутрь в начале родов ПЛЮС AZT 2 мг/кг в/в струйно, затем
в/в инфузия со скоростью 1 мг/кг/час до родоразрешения; новорожденному: NVP
однократно 2 мг/кг внутрь в возрасте 48–72 часа ПЛЮС AZT 2 мг/кг внутрь каждые
6 часов в течение 6 недель


* За исключением случаев неприемлемых побочных эффектов, или если необходима
схема, содержащая d4T
** AZT+d4T: фармакологический антагонизм; не назначать вместе. Раствор APV для
приема внутрь противопоказан при беременности, поскольку содержит большое
количество пропиленгликоля, не метаболизируемого в организме беременной.
d4T+ddI: опасность развития лактацидоза; назначать только если другие НИОТ
неэффективны или вызывают неприемлемые побочные эффекты (New Engl J Med
1999; 340:1723). EFV и гидроксимочевина тератогенны.




Университет Джонса Хопкинса. Январь 2005 г. 61
Таблица IV-4. Тактика ведения беременных, НЕ ПОЛУЧАВШИХ РАНЕЕ
АРВ ПРЕПАРАТЫ; показания к кесареву сечению

Первое обращение за Рекомендуемая тактика ведения беременной
медицинской помощью

До 36 недель • Стандартное определение клинического, иммунологического и
беременности вирусологического статуса, исследование вируса на резистентность (тактика
ведения, показания к проведению различных исследований не отличаются
от таковых у небеременных пациентов).
• Если вирусная нагрузка >1000 копий/мл или CD4 <350 мкл–1, назначают
ВААРТ с AZT (протокол 076); можно отложить начало АРТ до срока
гестации 10–12 недель, чтобы исключить влияние АРВ препаратов на
органогенез. Подтверждений неблагоприятного влияния АРВ препаратов на
органогенез плода не получено, за исключением EFV.
См. также таблицы IV-1 и IV-2.
• Если вирусная нагрузка <1000 копий/мл и CD4 >350 мкл–1, для профилактики
перинатальной передачи необходимо либо назначить монотерапию AZT
(протокол 076), либо AZT+3TC, либо начать ВААРТ после 1-го триместра
[J Infect Dis 2001; 183:539].
• Для выбора способа родоразрешения необходимо следить за вирусной
нагрузкой и количеством лимфоцитов CD4.

После 36 недель • Стандартное определение клинического, иммунологического и
беременности вирусологического статуса, исследование вируса на резистентность.
• Если вирусная нагрузка >1000 копий/мл или CD4 <350 мкл–1, назначают
ВААРТ с AZT (протокол 076); см. информацию об особенностях АРТ во
время беременности в таблицах IV-1 и IV-2.
• Если вирусная нагрузка <1000 копий/мл и CD4 >350 мкл–1, для профилактики
перинатальной передачи необходимо либо назначить монотерапию AZT
(протокол 076), либо AZT+3TC, либо начать ВААРТ [J Infect Dis 2001;
183:539].
• Пациентке, у которой вирусная нагрузка >1000 копий/мл, следует объяснить,
что кесарево сечение, возможно, снизит риск передачи ВИЧ
новорожденному, а также подробно рассказать о рисках и преимуществах
каждого способа родоразрешения.

В родах • Начать терапию (см. таблицу IV-3, пункт C: «Варианты АРВ схем для
женщин, не получавших терапии и поступивших в медицинское
учреждение во время родов»).
• После родов определить иммунологический и вирусологический статус
матери для принятия решений, касающихся АРТ.
• Ребенка необходимо обследовать на ВИЧ для выявления показаний к АРТ.

После родов • Начать 6-недельную схему AZT новорожденному, предпочтительно в первые
6–12 часов жизни.
• Ребенка необходимо обследовать на ВИЧ для выявления показаний к АРТ.
• Мать должна пройти обследование для выявления показаний к АРТ.




62 Университет Джонса Хопкинса. Январь 2005 г.
Таблица IV-5. Тактика ведения беременных, получающих АРТ;
показания к кесареву сечению

Первое обращение за Рекомендуемая тактика ведения беременной
медицинской помощью
До 36 недель • Продолжать АРТ, наблюдать за состоянием здоровья пациентки
беременности (стандартные рекомендации)
° Рассмотреть возможность временного прекращения АРТ на время
первого триместра; для снижения риска развития резистентности
прием всех препаратов следует прекращать и возобновлять
одновременно.
° Включить AZT в схему терапии (при отсутствии непереносимости);
см. информацию об особенностях АРТ во время беременности в
таблицах IV-1 и IV-2.
После 36 недель • Продолжать АРТ, включая AZT, не делая перерыва на период родов.
беременности • Пациентке, у которой вирусная нагрузка >1000 копий/мл, следует
объяснить, что кесарево сечение, возможно, снизит риск передачи ВИЧ
новорожденному, а также подробно рассказать о рисках и
преимуществах каждого способа родоразрешения.
Планировалось • Начать введение AZT по протоколу ACTG 076 (второй этап), см.
родоразрешение путем таблицу IV-3, пункт А, «В родах».
кесарева сечения, однако • Быстрое течение родов: родоразрешение через естественные родовые
начались схватки или пути.
произошло излитие • Если ожидаются длительные роды: рассмотреть возможность кесарева
околоплодных вод сечения после введения нагрузочной дозы AZT ИЛИ ввести окситоцин
для стимуляции родовой деятельности.

Таблица IV-6. Способы родоразрешения и назначение АРВ препаратов
в родах матери и новорожденному

Способ родоразрешения АРТ
Кесарево сечение • Планируют на сроке 38 полных недель
• Если беременная принимает АРВ препараты, за 3 часа до кесарева
сечения начинают в/в инфузию AZT, при этом пациентка должна
продолжать прием остальных АРВ препаратов (кроме d4T).
• Новорожденному назначают AZT по протоколу ACTG 076 (третий этап),
см. таблицу IV-3, пункт А, «После родов (новорожденному)».
Родоразрешение через • Если беременная принимает АРВ препараты, с началом родовой
естественные родовые пути деятельности начинают в/в инфузию AZT, при этом пациентка должна
продолжать прием остальных АРВ препаратов (кроме d4T).
• Необходимо постараться избежать проведения инвазивных акушерских
вмешательств, в том числе амниотомии, наложения электродов на
головку плода, наложения акушерских щипцов или вакуум-экстрактора.
• Если мать получала АРТ до родов, то новорожденному назначают AZT

<< Пред. стр.

стр. 8
(общее количество: 12)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>