<< Пред. стр.

стр. 10
(общее количество: 47)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Диагноз идентифицированного пациента
Число обследованных пар
Показатели конкордантности у испытуемых

MZ
DZ
MZ
DZ
Шизофрения
Kringlen, 1976 (ICD-7)
55
90
45%
15%
Farmer et al., 1987 (DSM-III-R)
21
21
48%
10%
Onstad et al., 1991 (DSM-III-R)
31
28
48%
4%
Биполярное расстройство
Bertelsen et al., 1977 (ICD-7)
34
37
79%
19%
Униполярная депрессия
Torgersen, 1986 (DSM-III)
28
46
25%
11%
McGuffin et al., 1991 (DSM-III)
62
79
53%
28%
Kendler et al., 1992d (DSM-III)
*
*
49%
42%
Kendler et al., 1993b (DSM-III-R)
*
*
48%
42%
Алкогольная зависимость
Мужские пары:




Pickens et al., 1991** (DSM-III)
50
64
59%
36%
Женские пары:




Pickens et al., 1991** (DSM-III)
31
24
25%
5%
Kendler et al., 1992a (DSM-III-R)
*
*
26%
12%
Паническое расстройство / Агорафобия
Torgersen, 1983 (DSM-III)
17
28
41%
4%
Kendler et al., 1993a (DSM-III-R)
*
*
24%
11%
Фобическое расстройство
Kendler et al., 1992b (DSM-III-R)
*
*
22-26%
11-24%
Генерализованное тревожное расстройство
Torgersen, 1983 (DSM-III)
12
20
0%
5%
Andrews et al., 1990 (DSM-III)
63
81
22%
14%
Kendler et al., 1992c (DSM-III)
*
*
28%
17%
Kendler et al., 1992c (DSM-III-R)
*
*
4%
10%
* Исследование близнецов женского пола в общем населении, диагностически не классифицированы (MZ 510, DZ 440).
** Альтернативная оценка этих выборок в: McGue et al., 1992.
Замечания. Вычисление показателей конкордантности. ZK — число идентифицированных конкордантных пар (при случаях, которые стали известны только через соответствующего сиблинга, учитывается только независимо идентифицированный случай); ZD — число идентифицированных дискордантных пар. Показатели конкордантности у испытуемых: ZK / (ZK + ZD). Пример: 12 независимо учтенных идентифицированных пациентов из 6 конкордантных пар (12 идентифицированных пациентов), 4 идентифицированных пациента из 4 конкордантных пар с учетом соответствующего второго идентифицированного пациента через сиблинга (4 зависимо идентифицированных случая не учитываются), 8 идентифицированных пациентов из 8 дискордантных пар: ZK = 12 + 4, ZD = 8. Показатель конкордантности = 16 / (16 + 8) = 67%.

В исследованиях близнецов соотношение между показателями конкордантности однояйцевых и двуяйцевых близнецов отчетливо варьирует в зависимости от того, как определяется диагноз «шизофрения». Генетическое влияние удалось доказать при идентификации случая по DSM-III, где, в частности, требуется полугодовая длительность эпизода, но это не имеет отношения к позитивной симптоматике (определенной по симптомам 1-го ранга по К. Шнейдеру) (McGuffin, Farmer, Gottesman, Murray & Reveley, 1984). В соответствии с этим особенно высокие показатели конкордантности наблюдались у тех однояйцевых близнецов, у которых идентифицированный пациент обнаруживал выраженную негативную симптоматику шизофрении с большой продолжительностью эпизодов (Kendler & Diehl, 1993).
В одном исследовании приемных детей, проведенном в Дании, в семьях пациентов с шизофренией наблюдалось накопление психопатологических отклонений поведения, которые хотя и родственны симптоматике шизофрении, но все-таки недостаточны для того, чтобы поставить этот диагноз. Многие из этих отклонений скорее можно было охарактеризовать как расстройства личности, которые в системах классификации DSM-IV / МКБ-10 получили название «шизотипических». На этих данных базировалась концепция так называемого «шизофренического спектра», который помимо шизофрении охватывает все те психопатологические условия, накопление которых имеет место в семьях пациентов с шизофренией (Kendler & Diehl, 1993).
Уже почти 30 лет проводятся исследования генетического сцепления и ассоциаций, с целью обнаружить каузальные или способствующие шизофрении гены. За последнее время такие исследования были проведены очень многими рабочими группами и в огромном объеме, потому что благодаря бурному развитию молекулярно-генетических методов сегодня существует такое множество информативных маркеров ДНК, что ими можно покрыть весь геном человека. В результате реплицируемых исследований генетического сцепления удалось отграничить несколько регионов на геноме, в которых с высокой вероятностью лежат гены, способствующие возникновению шизофрении. Ни один из этих генов или генных продуктов до сих пор не идентифицирован. Но совершенно очевидно, что каждый из них может объяснить не более 10% этиологической вариантности. Из этих исследований можно также сделать вывод, что генетическую основу шизофрении образует не один каузальный ген, а несколько генов (каких именно — мы пока не знаем).
В прим. 10.1 генетика шизофрении более подробно поясняется на результатах одной обширной работы по исследованию семьи.

Примечание 10.1. Исследование семьи при шизофрении: нозологическая дифференциация и локализация генов сусцептибельности (см. Maier, Lichtermann et al., 1993; Schwab et al., 1995)
Постановка вопроса
(1) Существует ли накопление шизофрении в семье? (2) Можно ли с помощью изучения семьи дифференцировать шизофрению и аффективные расстройства? (3) Передаются ли наряду с диагностически идентифицируемыми психосиндромами какие-либо другие отклонения от нормы в семьях, где есть больные шизофренией? (4) Существуют ли гены, которые обусловливают или способствуют заболеванию шизофренией? Где расположены эти гены?
Методы
- Выборка. 146 пациентов с шизофренией или шизофреноподобным расстройством (DSM-III-R) и их родственники 1-й степени (старше 17 лет; n = 435); 109 индивидов из общего населения (уравнены с пациентами по всем показателям) и их родственники 1-й степени (старше 17 лет; n = 320); 264 пациента с аффективным расстройством и их родственники 1-й степени (старше 17 лет; n = 795).
- Постановка диагноза. Диагностические интервью соответственно DSM-III-R-диагнозам (SADS-LA: Assessment of Affective Disorders and Schizophrenia, Lifetime Version); опрос обследованных родственников о психических расстройствах у других членов той же семьи с помощью полустандартизированных «Family History Interviews» (Диагностические критерии DSM-III-R или МКБ-10); диагностическая оценка больничных листов на основе критериев DSM-III-R.
- Нейропсихологические обследования. Wisconsin-Karten-Sortier-тест у подгруппы сиблингов, больных шизофренией, и контрольных лиц.
- Генетические маркеры. Пробы крови на получение ДНК (семьи с двумя парами сиблингов, заболевших шизофренией: 36 пар плюс 50 пар сиблингов из других клиник). Вариации на плотно размещенных, высокополиморфных маркерах на длинном плече хромосомы 6 исследуются на косегрегацию с вариацией фенотипа (заболевший шизофренией — не заболевший шизофренией).
Результаты
1. У всех подгрупп родственников 1-й степени шизофрения чаще возникает тогда, когда идентифицированный случай тоже страдает шизофренией: родители 1,1% (контроль К: 0,5%); братья-сестры 7,0% (К: 0,9%); дети 4,9% (К: 0,0%).
2. Согласно табл. 10.4, только у родственников больных шизофренией диагноз шизофрении ставится чаще, чем у родственников контрольных лиц. Следовательно, на базе исследования семьи шизофрению можно нозологически отличать от аффективных расстройств. Примерно такая же ситуация с биполярными расстройствами. Что касается униполярной депрессии, здесь мы не видим диагностической специфичности паттерна накопления в семье: у родственников всех трех групп пациентов униполярная депрессия случается примерно вдвое чаще, чем у родственников контрольных лиц.

Таблица 10.4. Кумулированный по возрасту риск психических расстройств в зависимости от статуса идентифицированного пациента
Диагноз у родственников 1-й степени
Статус идентифицированного пациента
шизофрения
биполярное расстройство
униполярный депрессивный эпизод
контроль
Шизофрения
3,9%
0,5%
0,4%
0,5%
Биполярное расстройство
1,1%
4,4%
1,1%
1,2%
Униполярный депрессивный эпизод
11,0%
11,1%
11,3%
6,9%

3. У большинства больных шизофренией проявляется снижение функций по всем критериям (ср. табл. 10.5). У их здоровых родственников (никогда не болевших психическим расстройством) по сравнению с контрольными лицами тоже имеют место ограничения функций, которые, однако, выражены меньше, чем у пациентов с шизофренией (идентифицированных пациентов). Таким образом, нейропсихологические дисфункции, очевидно, представляют собой индикаторы повышенного, передающегося в семье риска заболевания.

Таблица 10.5. Функции в Wisconsin-Karten-Sortier-Test (WCST) у больных шизофренией, их сиблингов и контрольных лиц (из: Franke et al., 1992)
Критерии функций в WCST
Пациенты с шизофренией
Сиблинги
пациентов с шизофренией (идентифицированных пациентов)
контрольных лиц
Правильные ответы
32,8%
39,3%
41,6%
Персеверативные ошибки
7,7%
4,1%
2,2%
Необычные ответы
1,9%
0,4%
0,1%
Неперсеверативные ошибки
5,6%
4,3%
3,6%

4. Анализ сцепления показывает, передается ли в семьях, в которых заболевание встречается многократно, вариация в одном или нескольких локусах, положение которых известно, а также вариация статуса заболевания вообще. Рис. 10.2 показывает зонды генетических полиморфизмов (на Х-оси), примененные на исследуемом регионе хромосомы 6 и расположенные очень плотно — на расстоянии максимум нескольких сантиморганов (сМ) друг от друга. Lod-Score (ось Y) показывает силу сцепления между изображенными маркерными локусами и шизофренией. Lod-Scores свыше 3,0 свидетельствуют о сцеплении, значения свыше 2,0 позволяют подозревать некоторое сцепление. Lod-Scores ниже -2,0 исключают сцепление. Значения, лежащие между 2,0 и -2,0 не позволяют сделать заключения о наличии или отсутствии сцепления.


Рис. 10.2. Сила сцепления между шизофренией и генетическими маркерами на хромосоме 6 (из: Schwab et al., 1995)

Подозрение о сцеплении между шизофренией и маркерными локусами есть в тех регионах хромосомы, где Lod-Scores выше 2,0. Поэтому в этом регионе, предположительно, и лежит некий ген, который влияет на риск возникновения шизофрении. Эти данные согласовываются с оригинальными данными (Straub et al., 1995). В высшей степени невероятно, чтобы два обширнейших исследования случайно пришли к одинаковому результату — подозрению о наличии сцепления. Таким образом, представляется логичным предположить в данном регионе наличие одного или нескольких сусцептибельных генов, чья точная локализация и идентификация — предмет будущих исследований.
---

4.3. Аффективные расстройства

Все исследования семьи указывают на некоторое семейное накопление аффективных расстройств при сравнении соответствующих семей с контрольными семьями здоровых людей (см. табл. 10.2). В исследовательских работах семейный пожизненный риск, то есть риск родственника 1-й степени когда-нибудь заболеть аффективным расстройством, значительно варьирует у разных авторов (пожизненный риск от 7% до свыше 31% среди родственников 1-й степени); такая же широкая вариация пожизненного риска для униполярной депрессии известна из выборок общего населения и контрольных выборок (0-23%). Разные значения пожизненного риска для униполярной депрессии отчасти объясняются тем, что для идентификации случая болезни применялись разные методы (обзор см. Maier & Lichtermann, 1993).
Вот уже 30 лет исследования сцепления и ассоциаций при аффективных расстройствах проводятся с помощью генетических маркеров, и полученные результаты подтверждают предположение о том, что аффективные расстройства не являются моногенными расстройствами (особенно это относится к биполярным аффективным расстройствам). Более того, удалось выделить несколько регионов на хромосомах 18 и 4, в которых с высокой вероятностью лежат способствующие гены. Эти гены пока не идентифицированы. Очевидно, что каждый из этих генов объясняет лишь малую часть генетической, а значит, и этиологической вариантности (Risch & Botstein, 1996). Таким образом, для биполярных аффективных расстройств вероятен многофакторный генез с несколькими участвующими генами.

4.3.1. Униполярная депрессия и биполярные аффективные расстройства

Униполярно протекающие депрессивные эпизоды и биполярные расстройства отличаются друг от друга, и такая классификация аффективных расстройств по подтипам, по-видимому, имеет значение для генетики семьи: в подавляющем большинстве опубликованных работ по изучению семьи подтверждается отчетливое повышение пожизненного риска биполярных расстройств у родственников 1-й степени пациентов с биполярными аффективными расстройствами (3-10%), притом что пожизненный риск заболеть биполярным аффективным расстройством у родственников пациентов с униполярной депрессией составляет лишь 0,5-2% и равняется таковому у родственников здоровых контрольных лиц (0,5-1%) (Gershon et al., 1988; Maier, Lichtermann et al., 1993a).
Аналогичную специфику невозможно доказать в отношении родственников пациентов с униполярными депрессивными расстройствами: у родственников этих пациентов униполярные депрессии возникают почти с той же частотой, что и у родственников пациентов с биполярными аффективными расстройствами (Gershon et al., 1988; Maier, Lichtermann et al., 1993a).
Исследования близнецов доказывают (см. табл. 10.3), что возникновение аффективных расстройств, и особенно биполярных аффективных расстройств, в какой-то мере определяется генетическими факторами (Propping, 1989). Кроме того, исследования близнецов подтверждают валидность различий между униполярными и биполярными аффективными расстройствами: конкордантность биполярных типов течения у однояйцевых близнецов составляет 80%; примерно 50% этиологической вариантности детерминировано генетическими факторами. Для униполярной депрессии показатель конкордантности у однояйцевых близнецов значительно ниже (максимум 50%), так же как и вариантность, объясняемая генетическими факторами.
Биометрические анализы семейного паттерна передачи при аффективных расстройствах почти наверняка исключают моногенную передачу (Rice et al., 1987), а надежными моделями модуса комплексной генетической передачи мы не располагаем. Биполярные аффективные расстройства генетически детерминированы в большей степени, чем униполярные расстройства, а следовательно, именно при биполярных аффективных расстройствах можно применять эффективные молекулярно-генетические техники.

4.3.2. Подтипы униполярной депрессии

Согласно классической гипотезе, при депрессии реактивного или невротического происхождения увеличивается число спорадических случаев (без генетического компонента), в то время как эндогенные депрессии, и особенно биполярные аффективные расстройства, связаны с выраженной семейной отягощенностью (Maier & Philipp, 1993). Судя по результатам новейших исследований, эта гипотеза маловероятна. Последние исследования семьи — диагноз ставился в соответствии с самыми распространенными операционализированными диагностическими системами (RDC, DSM-III-R, МКБ-10, Newcastle-Scale) — не показали повышенного семейного накопления депрессивных заболеваний у родственников испытуемых с эндогенными униполярными депрессивными заболеваниями по сравнению с родственниками пациентов с неэндогенными униполярными депрессиями. Не удалось также подтвердить гипотезу специфической для данного подтипа гомогенности семейного паттерна накопления. Так, в семьях пациентов с эндогенными депрессиями не только эндогенные, но и неэндогенные депрессии встречались чаще, чем случайно (Maier & Philipp, 1993).
До настоящего времени применительно к униполярной депрессии не проводилось реплицируемых анализов генетических ассоциаций и сцепления. Существуют комплексные модели семейной передачи униполярной депрессии (Kendler, Kessler, Neale, Heath & Eaves, 1993b); при этом предполагается какой-то (в настоящее время пока не специфицированный) генетический компонент во взаимодействии с факторами семейного окружения (прежде всего ранняя потеря одного из родителей), а также несемейные компоненты (критические изменяющие жизнь события в более позднем возрасте). Генетический компонент депрессии в какой-то мере передается через повышенный преморбидный нейротизм, который сам по себе частично детерминирован генетически.

4.4. Тревожные расстройства

Исследование семейной отягощенности у пациентов с тревожными расстройствами связано с некоторыми трудностями, так как с течением времени изменялись диагностические концепции. Если в классических работах за основу берется диагноз невроза страха, то сегодня в клинической психиатрии пользуются такими понятиями, как паническое заболевание, фобические расстройства и генерализованный тревожный синдром. Сложная иерархия диагнозов в области тревожных расстройств, в свою очередь, приводит к чрезмерному дроблению пациентов на отдельные исследуемые группы.
Уже издавна известно семейное накопление невроза страха. Опубликовано очень немного работ по изучению семьи, основанных на новейших принципах классификации (см. табл. 10.2), где обнаружилось соответственно семейное накопление агорафобии и панического синдрома. Риск повторения для панического синдрома определяется 7-20% (против 1-4% в общем населении), а риск повторения для агорафобии — 7-9% (против 1-4% в общем населении). Накопление генерализованных тревожных синдромов наблюдается только у родственников пациентов с таким же диагнозом (риск повторения примерно 20% против 3-5% в общем населении), но не у родственников пациентов с синдромом паники или агорафобии. Семейное накопление тревожных синдромов имеет место также в семьях пациентов с депрессией согласно собственным сообщениям последних (Weissman et al., 1993).
Что касается диагностической специфичности этого семейного накопления тревожных синдромов, по этому поводу получены разные результаты; как правило, оказывалось, что панические атаки и фобические расстройства явно пересекаются в семьях пациентов с одним из этих двух расстройств.
Одно близнецовое исследование на репрезентативных пациентах приводит заметно повышенную долю конкордантности у однояйцевых близнецов по сравнению с двуяйцевыми, страдающих или паническим синдромом, или агорафобией (Kendler et al., 1993a), поэтому здесь нельзя наверняка предположить независимые друг от друга генетические обусловливающие факторы (см. табл. 10.3). В отношении же генерализованного тревожного синдрома у одно- и двуяйцевых близнецовых пар оказались равные показатели конкордантности (Torgersen, 1983). Эти данные говорят о разной этиологии обеих синдромных групп и тем самым подтверждают правомерность DSM-III-R-диагностики тревожных состояний.
Эмпирически подтвержденных моделей семейной и генетической передачи тревожных расстройств у нас на сегодняшний день нет. Но очень вероятно, что генетический компонент передается через один-единственный ген. Исследования генетического сцепления и ассоциаций при тревожных состояниях, проведенные к настоящему времени, пока не дают никакой информации о каузальных или способствующих генах.

4.5. Алкоголизм

Хотя существует около 40 работ по изучению семьи, посвященных теме алкоголизма, тем не менее лишь некоторые из них удовлетворяют вышеназванным методическим требованиям, необходимым при исследовании семьи. В том, что семейное накопление алкоголизма (вплоть до 7-кратного повышения по сравнению с контрольными группами) действительно имеет место, все авторы единодушны. Степень пожизненного риска алкоголизма среди общего населения и у родственников алкоголиков сильно варьирует у разных авторов и в большой мере зависит от техники опроса, методов набора испытуемых и культурного контекста. Все работы по изучению семьи показывают семейное накопление для обоих полов (Maier, 1995), согласно некоторым авторам, оно более ярко выражено у мужчин.
Семейное накопление алкоголизма не специфично в диагностическом плане: иногда некоторое накопление алкоголизма показывают пациенты с униполярной депрессией (и особенно пациенты с невротической или реактивной депрессией). Кроме того, все авторы находили повышенный семейный риск алкоголизма у пациентов с агорафобией (Begleiter & Kissin, 1995).
В трех из пяти опубликованных работ по изучению близнецов (мужского пола) приводится значительно более высокий показатель конкордантности у однояйцевых близнецов по сравнению с двуяйцевыми (см. табл. 10.3); женские близнецовые пары обнаруживают более низкие показатели конкордантности и наследственности. То же можно сказать и про заболевания, которые впоследствии присоединяются к алкоголизму, — алкогольно индуцированные психозы, циррозы печени, панкреатиты (Maier, 1995).
В поиске генов, влияющих на риск алкоголизма, существенно помогли знания о воздействии алкоголя на обмен веществ, в результате чего предметом изучения генетических ассоциаций стали гены разлагающих алкоголь энзимов. При этом были обнаружены функционально значимые мутации в генах энзимов альдегид-дегидрогеназы и алкоголь-дегидроденазы: при наличии этих мутантов алкоголь разлагается настолько медленно, что его токсический эффект проявляется особенно ярко; это, в частности, выражается в наступлении внезапного прилива крови. Для некоторых популяций (в первую очередь в Азии) было установлено, что носители этих мутаций имеют пониженный риск развития алкоголизма по сравнению с общим населением. В европейских популяциях такие мутантные гены очень редки, так что они не играют значимой протективной роли (Propping, 1989). Правда, судя по последним исследованиям семьи (Schuckit & Smith, 1996), представляется вероятным, что и в европейском населении генетически переданные протективные механизмы индуцируют защиту от алкогольной зависимости, чем можно объяснить некоторую часть генетической вариантности алкогольной зависимости.

4.6. Личностные факторы

Исследования близнецов доказывают, что некоторые личностные факторы подвержены генетическим влияниям. Первые убедительные исследовательские работы провели в 1976 г. Лоэлин и Николс (США) и в 1977 г. Ивз и Айзенк (в Англии) (обзор в Eaves, Eysenck & Martin, 1989; Loehlin, 1992). Более сильное сходство у однояйцевых близнецов по сравнению с двуяйцевыми обнаружилось для факторов нейротизма, интроверсии, экстраверсии и психотизма. Кроме того, генетическим влияниям подвержено большинство факторов в альтернативных моделях личности (например, 5-факторная модель или модель Клонингера) (Cloninger, Svrakic & Przybeck, 1993). Степень генетической детерминации варьирует у разных авторов и зависит от принятых моделей.
Некоторые личностные факторы представляют собой факторы риска для определенных психических расстройств (v. Zerssen, 1996); особенно это относится к фактору «нейротизм» — при высокой его выраженности повышается риск депрессивных эпизодов. Как выраженность личностных факторов, так и наступление психических расстройств подвержены генетическим влияниям, а отсюда возникает вопрос: может быть, генетическая детерминация психических расстройств передается через генетическую детерминацию личностных факторов, модулирующих риск заболевания? Это предположение, во всяком случае, отчасти подтверждается для фактора «нейротизм» и наступления депрессивных эпизодов (Kendler et al., 1993b).

5. Генетическое консультирование

Комитет «American Society of Human Genetics» (Американское общество генетики человека) в 1975 г. предложил следующую характеристику генетического консультирования (см. Propping, 1989): генетическое консультирование — это процесс общения, при котором обсуждаются проблемы человека, связанные с возникновением и риском возникновения какого-то генетического заболевания в семье. Для этого процесса коммуникации требуется специалист с соответствующим образованием, который мог бы оказать индивиду или его семье помощь в понимании следующих вещей: связь с медициной включая диагноз, предположительное течение заболевания и возможности терапии, вид наследования, риск заболевания у родственников пробанда, возможные стратегии при непосредственном риске заболевания, сознательное решение по поводу той или иной стратегии, наиболее подходящей к конкретной жизненной ситуации, возможности оптимального приспособления к жизни при наличии болезни и риска заболеть у родственников (см. также Benjamin et al., 1994; Sharpe, 1994).
Один из важных принципов генетического консультирования — это то, что оно не должно ничего предписывать. Единственное, что нужно сделать, — это сообщить информацию, причем информацию, касающуюся не только риска заболеть, но и связанных с этим жизненных ограничений и совладания с ними; решение же принимает сам человек, обратившийся за советом. Сообщение о высоком риске заболевания может означать крутой перелом в жизни человека, этот перелом в значительной мере влияет на возможности дальнейшего развития, и поэтому сообщать о содержании генетического риска можно, только предварительно подготовив клиента и предоставив ему дополнительно психосоциальную поддержку.
Ситуация консультирования при психических и нейропсихиатрических расстройствах главным образом зависит от уровня знания о генетических причинных и обусловливающих факторах; соответственно можно выделить три принципиально разные ситуации.
- Консультирование при накоплении в семье частично детерминированных генетически расстройств, для которых не идентифицированы ни каузальные, ни сусцептибельные гены. Для функциональных психических заболеваний сусцептибельные гены до сих пор не идентифицированы. Поэтому если человек обращается к консультанту с целью узнать степень риска для себя самого или для своего ребенка, то в ответ нужно ограничиться приведением данных о возможном повторении заболевания, взятых из работ по изучению семьи (см. табл. 10.2). Помимо соблюдения недирективной установки при генетическом консультировании консультант в таких случаях должен еще указать на то, что лечить эти заболевания можно, а в будущем лечение станет еще более эффективным.
- Консультирование при расстройствах, для которых известны модулирующие риск гены. Наиболее яркий пример психических расстройств для этой консультационной ситуации — деменция при болезни Альцгеймера. Apo-E4-аллель ассоциируется с наступлением спорадических и семейных случаев деменции Альцгеймера. Следовательно, носители этого аллеля имеют повышенный риск — в среднем в 2-4 раза у гетерозигот и еще больше — у гомозигот. Но точные значения относительного риска зависят от возраста и могут быть неопределенными. При консультировании необходимо напомнить, что все сведения об относительном риске представляют собой вероятностные высказывания. Вдобавок информация о генотипе в Apo-E-локусе никак не связана с терапевтическими последствиями, поскольку в настоящее время у нас нет эффективных профилактических и терапевтических мер. Поэтому здесь будет уместно сказать человеку, обратившемуся в консультацию, об этой неопределенности и предложить ему подумать, имеет ли для него смысл точно знать статус риска относительно Apo-E-локуса. Иногда в этой ситуации можно даже отказать в сведениях о Apo-E-генотипе, сославшись на невозможность лечения этого расстройства (Forstl, Czech, Sattel & Geiger-Kabisch, 1994). Но все-таки до этого лучше не доводить, так как подобный отказ нарушает первоочередной принцип автономии индивида, обратившегося за советом (Chapman, 1990).
- Консультирование при расстройствах, для которых известны каузальные гены. В эту категорию попадает, во-первых, большое число относительно редких форм нарушения умственного развития, а также дегенеративные расстройства, начинающиеся в зрелом возрасте (прежде всего болезнь Хантингтона и названные выше формы моногенно обусловленных деменций при болезни Альцгеймера с ранним началом заболевания). При этих обстоятельствах возможна предиктивная диагностика, которая позволяет определить статус риска. При этом особенное значение имеют два варианта консультирования.
а) Пренатальная диагностика желательна главным образом при известной или предполагаемой семейной отягощенности в плане нарушений умственного развития (например, синдром ломкой Х-хромосомы); основная установка при этом — долговременный прогноз при условии оптимальной терапии, который следует сообщить родителям, не сбиваясь на директивный тон.
б) Предиктивная диагностика при заболеваниях, начинающихся в среднем возрасте, причем с практической точки зрения особенно важны нейродегенеративные заболевания, для которых в настоящее время мы не располагаем эффективной терапией (в первую очередь болезнь Хантингтона). В консультацию обращаются чаще всего здоровые люди с семейной отягощенностью. Например, если речь идет о доминантно переданной болезни Хантингтона, сегодня у нас есть возможность установить с помощью методов молекулярно-генетической диагностики, является ли обратившийся в консультацию носителем гена болезни. Если человек оказывается носителем гена заболевания, которое в настоящее время не лечится, то это влечет за собой столь серьезные последствия для дальнейшей судьбы, что здесь, как правило, нельзя обойтись без психосоциальной поддержки, которая должна предварять и сопровождать процесс консультирования, не прекращаясь и после него. Поэтому в большинстве центров, дающих генетическую консультацию по поводу болезни Хантингтона, мало просто иметь возможность оказания соответствующей психотерапевтической помощи — ее следует активно предоставлять пробандам, приступая к генетическим диагностическим мероприятиям.

6. Литература

Andrews, G., Stewart, G., Allen, R. & Henderson, A. S. (1990). The genetics of six neurotic disorders: a twin study. Journal of Aff'ective Disorders, 19, 23-29.
Begleiter, H. & Kissin, B. (Eds.). (1995). The genetics of alcoholism. New York: Oxford University Press.
Benjamin, C. M., Adam, S., Wiggins, S. Theilmann, J. L, Copley, T.T., Bloch, M., Squitieri, F., McKelling, W., Cox, S., Brown, S. A. et al. (1994). Proceed with carc: direct predictive testing for Huntington disease. American Journal of Human Genetics, 55, 606-617.
Bertelsen, A., Harvald, B. & Hauge, M. (1977). A Danish twin study of manic-depressive disorders. British Journal of Psychiatry, 130, 330-351.
Chapman, M. A. (1990). Invited editorial: Predictive testing for adult-onset genetic disease: ethical and legal implications of the use of linkage analysis for Huntington disease. American Journal of Medical Genetics, 47, 1-3.
Cloninger, C. R., Svrakic, D. M. & Przybeck, T. R. (1993). A psychobiological model of temperament and character. Archives of General Psychiatry, 50, 975-990.
Corder, E. H., Saunders, A. M., Risch, N. J., Strittmatter, W. J., Schmechel, D. E., Gaskell, P. C, Rimmler, J. B., Locke, P. A., Conneally, P. M., Schmader, K. E., Small, G. W., Roses, A. D., Haines, J. L. & Pericak Vance, M. A. (1994). Protective effect of apolipoproteine E type 2 allele for late onset Alzheimer's disease. Nature Genetics, 7, 180-183.
Coryell, W. & Zimmerman, M. (1988). The heritability of schizophrenia and schizoaffective disorder. Archives of General Psychiatry, 45, 323-327.
Eaves, L. J., Eysenck, H. J. & Martin, N. G. (1989). Genes, culture and personality. An empirical approach. London: Academic Press.
Farmer, A. E., McGuffin, P. & Gottesman, I. I. (1987). Twin concordance for DSM-III schizophrenia: scrutinising the validity of the definition. Archives of General Psychiatry, 44, 634-641.
Forstl, H., Czech, C., Sattel, H., Geiger-Kabisch, C. (1994). Apolipoprotein E und Alzheimer-Demenz. Nervenarzt, 65, 780-786.
Franke, P., Maier, W., Hain, C. & Klingler, T. (1992). The Wisconsin Card Sorting Test: an indicator of vulnerability to schizophrenia? Schizophrenia Research, 6, 243-249.
Fyer, A. J., Mannuzza, S., Gallops, M. S., Martin, L. Y., Aaronson, C., Gorman, J. M., Liebowitz, M. R & Klein, D. F. (1990). Familial transmission of simple phobias and fears. Archives of General Psychiatry, 47, 252-256.
Fyer, A. J., Mannuzza, S., Chapman, T. F., Liebowitz, M. R. & Klein, D. F. (1993). A direct interview family study of social phobia. Archives of General Psychiatry, 50, 286-293.
Gershon, E. S., DeLisi, L. E., Hamovit, J., Nurnberger, J. I., Maxwell, M. E., Schreiber, J., Dauphinais, D., Dingman, C. W. & Guroff, J. J. (1988). A controlled family study of chronic psychoses. Schizophrenia and schizoaffective psychoses. Archives of General Psychiatry, 45, 328-336.
Greenberg, D. A. (1993). Linkage analysis of «necessary» disease loci versus «susceptibility» loci. American Journal of Human Genetics, 52, 135-143.
Kendler, K. S. (1993). Twin studies of psychiatric illness: current status and future directions. Archives of General Psychiatry, 50, 905-915.
Kendler, K. S. & Diehl, S. R. (1993): The genetics of schizophrenia: a current, genetic-epidemiologic perspective. Schizophrenia Bulletin, 19, 261-285.
Kendler, K. S., Heath, A. C, Neale, M. C, Kessler, R. C. & Eaves, L. J. (1992a). A population-based twin study of alcoholism in women. Journal of the American Medical Association, 268, 1877-1882.
Kendler, K. S., Neale, M. C., Kessler, R. C, Heath, A. C. & Eaves, L. J. (1992b). The genetic epidemiology of phobias in women: the interrelationship of agoraphobia, social phobia, situational phobia, and simple phobia. Archives of General Psychiatry, 49, 273-281.
Kendler, K. S., Neale, M. C., Kessler, R. C, Heath, A. C. & Eaves, L. J. (1992c). Generalized anxiety disorder in women: a population-based twin study. Archives of General Psychiatry, 49, 267-272.
Kendler, K. S., Neale, M. C, Kessler, R. C, Heath, A. C & Eaves, L. J. (1992 d). A population-based twin study of major depression im women. The impact of varying definitions of illness. Archives of General Psychiatry, 49, 257-266.
Kendler, K. S., Neale, M. C., Kessler, R. C, Heath, A. C. & Eaves, L. J. (1993a). Panic disorder in women: a population-based twin study. Psychological Medicine, 23, 397-406.
Kendler, K. S., Kessler, R. C., Neale, M. C., Heath, A. C. & Eaves, L. J. (1993b). The prediction of major depression in women: toward an integrated etiologic model. American Journal of Psychiatry, 150, 1139-1148.
Kendler, K. S., McGuire, M., Gruenberg, A. M., O'Hare, A., Spellman, M. & Walsh, D. (1993c). The Roscommon family study. I. Methods, diagnosis of probands and risk of schizophrenia in relatives. Archives of General Psychiatry, 50, 527-540.
Kendler, K. S., McGuire, M., Gruenberg, A. M., O'Hare, A., Spellman, M. & Walsh, D. (1993d): The Roscommon family study. IV. Affective illness, anxiety disorders, and alcoholism in relatives. Archives of General Psychiatry, 50, 952-960.
Khoury, M. J., Beaty, T. H. & Cohen, B. H. (1993). Fundamentals of genetic epidemiology. Monographs in epidemiology and biostatistics (vol. 19). New York: Oxford University Press.
Kringlen, E. (1976). Twins - still our best method. Schizophrenia Bulletin, 2, 429-433.
Loehlin, J. C. (1992). Genes and environment in personality development. Newbury Park: Sage.
Maier, W. (1995). Mechanismen der familiaren Ubertragung von Alkoholabhangigkeit und Alkoholabusus. Zeitschrift fur Klinische Psychologie, 24, 147-158.
Maier, W. & Heun, R. (1997). Genetik gerontopsychiatrischer Erkrankungen am Beispiel der Alzheimer- Demenz. In H. Forstl (Hrsg.), Lehrbuch der Gerontopsychiatrie (S. 16-30). Stuttgart: Enke.
Maier, W. & Lichtermann, D. (1993). Die familiare Haufung affektiver Erkrankungen. Eine Ubersicht uber neuere familiengenetische Arbeiten. Nervenheilkunde, 12, 34-40.
Maier, W., Lichtermann, D., Minges, J., Hallmayer, J., Heun, R., Benkert, O. & Levinson, D. F. (1993a). Continuity and discontinuity of affective disorders and schizophrenia. Archives of General Psychiatry, 50, 871-883.
Maier, W., Minges, J. & Lichtermann, D. (1993b). Alcoholism and panic disorder: co-occurrence and co-transmission in families. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, 243, 205-211.
Maier, W. & Philipp, M. (1993). Reliabilitat und Validitat der Subtypisierung und Schweregradmessung depressiver Syndrome. Monographien aus dem Gesamtgebiete der Psychiatrie (Bd. 72). Berlin: Springer.
Maier, W. & Propping, P. (1991). Die familiare Haufung psychischer Storungen und die Konsequenzen fur die psychiatrische Diagnostik. Nervenarzt, 62, 398-407.
McGue, M. & Gottesman, I. I. (1991). The genetic epidemiology of schizophrenia and the design of linkage studies. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, 240, 174-181.
McGue, M., Pickens, R. W. & Sviskis, D. S. (1992). Sex and age effects on the inheritance of alcohol problems: a twin study. Journal of Abnormal Psychology, 101, 3-17.
McGuffin, P., Farmer, A. E., Gottesman, I. I., Murray, R. M. & Reveley, A. M. (1984). Twin concordance for operationally defined schizophrenia. Archives of General Psychiatry, 41, 541-545.
McGuffin, P., Katz, R. & Rutherford, J. (1991). Nature, nurture and depression: a twin study. Psychological Medicine, 21, 329-335.
Noyes, R., Crowe, R. R., Harris, E. L., Hamra, B. J., McChesney, C. M. & Chaudhry, D. R. (1986). Relationship between panic disorder and agoraphobia: a family study. Archives of General Psychiatry, 43, 227-232.
Noyes, R., Clarkson, C., Crowe, R. R., Yates, W. R. & McChesney, C. M. (1987). A family study of generalized anxiety disorder. American Journal of Psychiatry, 144, 1019-1024.
Onstad, S., Skre, I., Torgersen, S. & Kringlen, E. (1991). Twin concordance for DSM-III-R schizophrenia. Acta Psychiatrica Scandinavica, 83, 395-402.
Parnas, J., Cannon, T. D., Jacobsen, B., Schulsinger, H., Schulsinger, F. & Mednick, S. A. (1993). Lifetime DSM-III-R diagnostic outcomes in the offspring of Schizophrenic mothers. Results from the Copenhagen high-risk-study. Archives of General Psychiatry, 50, 707-714.
Pickens, R. W., Sviskis, D. S., McGue, M., Lykken, D. T., Heston, L L. & Clayton, P. J. (1991). Heterogeneity in the inheritance of alcoholism: a study of male and female twins. Archives of General Psychiatry, 48, 19-28.
Plomin, R. (1994). Genetics and experience. The interplay between nature and nurture. Oakes: Sage.
Propping, P. (1989). Psychiatrische Genetik. Befunde und Konzepte. Berlin: Springer.
Propping, P., Nothen, M. M., Korner, J., Rietschel, M. & Maier, W. (1994). Genetische Assoziationsstudien bei psychiatrischen Erkrankungen. Nervenarzt, 65, 725-740.
Rice, J., Reich, T., Andreasen, N. C, Endicott, J., Van Eerdewegh, M., Fishman, R., Hirschfeld, R. M. A. & Klerman, G. L. (1987). The familial transmission of bipolar illness. Archives of General Psychiatry, 44, 441-447.
Risch, N. & Botstein, D. (1996). A manic depressive history. Nature Genetics, 12, 351-353.
Rousseau, F., Heitz, D., Tarleton, J., MacPherson, J., Malmgren, H., Dahl, N., Barnicoat, A., Mathew, C., Mornet, E., Tejada, I., Maddalena, A., Spiegel, R., Schinzel, A., Marcos, J. A. G., Schorderet, D. F., Schaap, T., Maccioni, L., Russo, S., Jacobs, P. A., Schwartz, C. & Mandel, J. L. (1994). A multicenter study on genotype-phenotype correlations in the fragile X syndrome, using direct diagnosis with probe StB 12.3: the first 2,253 cases. Amencan Journal of Human Genetics, 55, 225-237.
Schuckit, M. A. & Smith, T. L. (1996). An 8-year follow-up of 450 sons of alcoholic and control subjects. Archives of General Psychiatry, 53, 202-210.
Schwab, S. G., Albus, M., Hallmayer, J., Honig, S., Borrmann, M., Lichtermann, D., Ebstein, R. P., Ackenheil, M., Lerer, B., Risch, N., Maier, W. & Wildenauer, D. B. (1995). Evaluation of a susceptibility gene for schizophrenia on chromosome 6p by multipoint affected sib-pair linkage analysis. Nature Genetics, 11, 325-321.
Sharpe, N. F. (1994). Psychological aspects of genetic counseling: a legal perspective. Amencan Journal of Medical Genetics, 50, 234-238.
Silverman J. M., Li, G., Zaccario, M. L., Smith, C. J., Schmeidler, J., Mohs, R. C. & Davis, K. L. (1994). Patterns of risk in first-degree relatives of patients with Alzheimers disease. Archives of General Psychiatry, 51, 577-586.
Straub, R. E., MacLean, C. J., Oneill, F. A., Burke, J., Murphy, B., Duke, F., Shinkwin, R., Webb, B. T., Zhang, J., Walsh, D. & Kendler, K. S. (1995). A potential vulnerability locus for schizophrenia on chromosome 6p24-22: evidence for genetic heterogeneity. Nature Genetics, 11, 287-293.
Torgersen, S. (1983). Genetic factors in anxiety disorders. Archives of General Psychiatry, 40, 1085-1089.
Torgersen, S. (1986). Genetic factors in moderately severe and mild affective disorders. Archives of General Psychiatry, 43, 222-226.
Weissman, M. M., Wickramaratne, P., Adams, P. B., Lish, J. D., Horwath, E., Charney, D., Woods, S. W., Leeman, E. & Frosch, E. (1993). The relationship between panic disorder and major depression. Archives of General Psychiatry, 50, 767-780.
Zerbin-Rudin, E. (1990). Genetik: Atiologie/Bedingungsanalyse. In U. Baumann & M. Perrez (Hrsg.), Lehrbuch Klinische Psychologie, Bd. 1: Grundlagen, Diagnostik, Atiologie (S. 260-273). Bern: Huber.
Zerssen, D. V. (1996). Forschungen zur pramorbiden Personlichkeit in der Psychiatrie der deutschsprachigen Lander: Die letzten drei Jahrzehnte. Forschritte der Neurologie-Psychiatrie, 64, 168-183.


Глава 11. Биохимические аспекты
Дирк Хелльхаммер, Кристина Хайм и Ангелика Буске Киршбаум

1. Введение

Коммуникация между нервными клетками в головном мозге, а также между центральной и периферической нервной системой регулируется посредством медиаторов, участвующих в передаче возбуждения в синапсах. Помимо этого, иммунная и гормональная системы используют химические агенты, которые с током крови достигают далеко расположенных клеток-мишеней. Биохимия изучает молекулы, которые принимают участие в этих процессах коммуникации. Новейшие технические достижения, и прежде всего в области молекулярной биохимии, способствовали быстрому росту знаний, что, в свою очередь, явилось мощным стимулом для развития клинической психологии.
С помощью инструментов биохимии можно определить эти химические агенты (медиаторы) и рецепторы, дать их описание на молекулярном уровне и целенаправленно манипулировать ими с помощью фармакологических средств. Таким образом, биохимия помогает понять функции нервной, гормональной и иммунной систем, а также измерять и корригировать патологические изменения. В качестве хорошего учебного пособия по введению в биохимию можно рекомендовать учебник Любера Стриера (Luber Stryer, 1990), где описываются в том числе и разные типы рецепторов, на которых мы не будем подробно останавливаться в этой главе. Мы уже знаем, что все три системы находятся в необычайно сложном взаимодействии друг с другом и что далее определенные химические агенты оказывают соответственно характерное влияние на поведение и эмоции.
Вначале речь пойдет о некоторых важных нейромедиаторах, которые значительно влияют на активность ЦНС. Вслед за этим мы опишем гормональные системы, коснувшись здесь же новейших, клинически значимых эндокринологических методов. В заключение мы скажем несколько слов об иммунной системе и ее значении в области клинической психологии.
Для научного обсуждения результатов биохимического исследования требуются довольно обстоятельные методические познания, и здесь мы не имеем возможности говорить об этом подробно. В качестве вводной литературы по лабораторной технике измерения веществ, речь о которых пойдет в этой главе, можно рекомендовать книгу, которую написали Гедер и Гедер (Hader & Hader, 1993). Сюда относятся иммунные пробы (например, для измерения стероидных гормонов), жидкостная хроматография (например, для измерения биогенных аминов) или связанные с энзимами иммунные пробы (например, для определения пептидов). Это очень чувствительные измерительные методы, и с их помощью определяются значения, которые сравниваются с известными количествами определяемого вещества, прибавленными к каждой пробе в разных дозировках, с целью построения стандартной кривой. Именно из-за высокой чувствительности этих методов при проведении одной или нескольких проб имеют место легкие колебания значений, и поэтому в серьезных публикациях всегда указывается вариация этих значений в виде коэффициента вариации внутри пробы и соответственно коэффициента вариации между пробами. Область статистически нормальных значений в клинической пробе очень велика, и иногда очень низкие или очень высокие значения еще не считаются патологическими. Это может привести к ошибочным суждениям: например, если у пациента гормоны щитовидной железы в здоровом состоянии находились у нижней границы нормы, а после травмы переместились к верхней границе нормы, то в этом случае изменения физических функций (потливость, сердцебиение и т. д.), наступающие вследствие относительной гиперфункции, иногда ошибочно интерпретируются как психогенные нарушения. Наконец, нельзя забывать, что очень многие количественные значения в биохимии варьируют в зависимости от времени суток (ср. Touitou & Haus, 1992), так что при их сравнении нужно учитывать, в какое время суток бралась проба.

2. Нейрохимические системы, регулирующие поведение

В этом разделе мы кратко опишем важнейшие трансмиттеры в ЦНС, имеющие значение для клинической психологии. Трансмиттеры синтезируются нервными клетками и высвобождаются на аксонных окончаниях. К последним подходят рецепторы, расположенные на отростках (дендритах) или на клеточных телах (сомах) клеток-мишеней. Вся эта система — пресинаптическая мембрана, из которой высвобождаются трансмиттеры, узкая синаптическая щель и постсинаптическая мембрана клетки-мишени, на которой расположены рецепторы, — называется синапсом. Эффективность передачи сигнала зависит от степени стимуляции рецептора. Последняя, в свою очередь, варьирует в зависимости от числа рецепторов, которое может увеличиваться (Up-регуляция) и уменьшаться (Down-регуляция), но также и от расположения молекул трансмиттеров. Количество молекул трансмиттеров зависит, в частности, от объема производства (Synthese) и высвобождения (Release) трансмиттеров, ферментативной инактивации в синаптической щели и обратного захвата (Reuptake) в пресинаптическое окончание аксона. Обратный захват — особенно важный механизм инактивации, который часто поддерживается так называемыми молекулами-транспортерами. Распад освобожденных трансмиттеров в синаптической щели, а также после обратного захвата в пресинаптический аксонный бугорок приводит к возникновению продуктов распада (метаболитов), которые можно измерить, например, в ликворе и которые таким образом опосредованно отражают активность нейронов. Как правило, для отдельных трансмиттеров имеются разные рецепторы с различным действием. Рецепторы при этом могут находиться не только в постсинаптической мембране, но и в пресинаптической. Пресинаптические рецепторы влияют на освобождение трансмиттеров в основном ауторегуляторно. Следует отметить, что в нервных клетках есть также и другие вещества; эти так называемые ко-локализованные трансмиттеры тоже могут влиять на постсинаптическую стимуляцию — как ко-медиаторы, рецепторные протеины или транспортеры.
От всех этих механизмов в существенной мере зависит, взаимодействуют ли — и в каком объеме, если взаимодействуют, — нервные клетки друг с другом. При психических расстройствах и заболеваниях изменения в этих процессах могут быть индуцированы, в частности, переработкой раздражения, опытом, полученным в процессе научения, или генетическими влияниями. Задача психофармакологии — целенаправленно воздействовать на биохимические механизмы, например разрабатывая стимулирующие (агонисты) или блокирующие вещества (антагонисты). Замечательные обзорные работы по этой теме можно найти в учебниках по психофармакологии (см., например, Bloom & Kupfer, 1995; Schatzberg & Nemeroff, 1995).

2.1. Биогенные амины

Биогенные амины — особенно значимые нейромедиаторы в ЦНС. К ним относятся катехоламины дофамин (ДА), норадреналин (НА) и адреналин (А), а также индоламин серотонин (5-гидрокситриптамин; 5-HT). Биогенные амины интенсивно исследовались на протяжении последних тридцати лет.

2.1.1. Дофамин

Основная часть дофаминергических нервных клеток находится, во-первых, в Substantia nigra, откуда аксоны простираются прежде всего в неостриатум (нигростриальную систему), а во-вторых — в вентральном тегментуме, откуда аксоны проецируются преимущественно в лимбическую систему (мезолимбическая система). Меньшие дофаминергические системы находятся в гипоталамусе. К настоящему времени идентифицированы пять дофаминовых рецепторов, один транспортер дофамина влияет на обратный захват трансмиттера (Bannon, Granneman & Kapatos, 1995; Civelli, 1995; Moore & Lookingland, 1995).
Нигростриальная и мезолимбическая ДА-системы вместе регулируют целенаправленное и целесообразное поведение. Нигростриальная система в основном обеспечивает сенсомоторную настройку в ходе действия, а также способствует инициированию целесообразных реакций и ускорению когнитивных функций. Мезолимбическая система влияет на моторный ответ на раздражители с эмоциональным и мотивационным значением и является предпосылкой для аффективно детерминированного, целенаправленного действия (Hellhammer, 1983; Le Moal, 1995).
Наиболее исследованы функциональные и морфологические изменения ДА-системы при болезни Паркинсона и других неврологических заболеваниях, при шизофрении и депрессивных расстройствах. При болезни Паркинсона мы находим нарушение моторных функций (тремор, замедленность движений, ригидность) иногда при довольно раннем нарушении способности к концентрации внимания с последующей деменцией. Первопричиной этого заболевания считается дегенерация ДА-нейронов в Substantia nigra, этим и объясняется терапевтическая эффективность Levadopa, который в головном мозге превращается в ДА и таким образом компенсирует дефицит продукции ДА (Korczyn, 1995).
По-видимому, ДА играет доминантную роль также при шизофрении. С одной стороны, клинически активные нейролептики особенно эффективны тогда, когда повышен метаболит ДА — гомованилиновая кислота (ГВК), а с другой стороны, успех терапии связан со снижением уровня ГВК, и на основании этого можно сделать вывод о функциональной гиперактивности ДА при шизофрении. Патологоанатомические исследования позволяют предположить, что терапевтическая эффективность нейролептиков в первую очередь, возможно, объясняется усилением обмена веществ ДА в стриатуме. Другие данные говорят о том, что при шизофрении имеет место некоторое увеличение числа D1-рецепторов в стриатуме и терапевтический эффект может объясняться также тем, что они блокируются нейролептиками. Необходимо отметить, что хотя ДА-антагонисты и противодействуют галлюцинациям, бредовым переживаниям и формальным расстройствам мышления, но при этом они, пожалуй, усиливают так называемую негативную симптоматику (дефицит побуждений, потеря интересов, уплощение аффекта). Причиной этого является то, что субкортикальной гиперфункции ДА противостоит кортикальная гипофункция, которая передается в первую очередь через мезолимбические D1- и D5-рецепторы. Поэтому в настоящее время наряду с D2-антагонистами в фармакотерапию нередко включают и D1- и D5-агонисты (Kahn & Davis, 1995). Нельзя не упомянуть пептидный гормон нейротензин, который тесно взаимодействует с мезолимбической и нигростриальной дофаминергической системой, а первые результаты фармакологического фундаментального исследования позволяют надеяться, что на основе нейротензин-агонистов может быть разработана группа новых антипсихотиков, свободных от побочных эффектов (Nemeroff, личное сообщение).
При аффективных расстройствах, по-видимому, существенную роль играют норадреналин и серотонин. В последнее время появляется все больше свидетельств того, что клиническая эффективность антидепрессантов сопровождается повышенной ДА-активностью D2- и D3-рецепторов в Nucleus accumbens. Первые доклинические исследования показывают в связи с этим, что агонисты этих рецепторов, возможно, обладают антидепрессивным действием (Willner, 1995).

2.1.2. Норадреналин

Норадреналин является особенно важным медиатором не только в симпатической нервной системе, но и в ЦНС. Норадренергические нервные клетки располагаются в стволе головного мозга, преимущественно в голубом пятне (регион А6), откуда аксоны поднимаются в многочисленные области мозга и спускаются в более глубоко лежащие ареалы ствола мозга и спинного мозга. Кроме этого дорзального норадренергического пучка существует меньший вентральный норадренергический пучок с клеточными телами в области А1 и восходящими путями, простирающимися главным образом к гипоталамусу. В обоих пучках сосуществуют пептиды галанин и нейропептид Y (NPY); они влияют на широкую палитру психических и нейроэндокринных эффектов, которые передаются посредством норадреналина пресинаптически и постсинаптически через различные альфа- и бета-рецепторы (Holmes & Crawley, 1995; Duman & Nestler, 1995). Обратный захват норадреналина тоже регулируется молекулами-транспортерами, специфическое значение которых, правда, известно только приблизительно (Barker & Blakely, 1995).
Уже одно то, что проекция дорзальных норадренергических путей в ЦНС необычайно тонко специализирована, позволяет предполагать, что эта филогенетическая древняя трансмиттерная система, возможно, имеет, скорее, всеобщую функцию, синхронизируя разнообразные функции ЦНС или согласовывая их друг с другом. Норадреналин, по-видимому, выполняет в целом активирующую функцию как в симпатической нервной системе, так и в головном мозге, в результате чего улучшаются внимание, концентрация и состояние бодрствования; кроме того, норадреналин оказывает косвенное влияние на эмоционально и мотивационно детерминированное поведение, и обычно параллельно с этим активируется симпатическая нервная система (Robbins & Everitt, 1995; Valentino & Aston-Jones, 1995).
В экспериментах на животных стресс и (условный) страх вызывают отчетливую активацию дорзального норадренергического пучка, и наоборот — норадренергическая активация, индуцированная электрофизиологически или фармакологически, переживается как нечто тревожащее. Далее, норадренергическую активность снижают клинические эффективные анксиолитики. В различных клинических исследованиях в качестве индикатора центральной норадренергической активности измеряли метаболит норадреналина — 4-гидрокси-3-метоксифенигликол (MHPG). Также исследовались реакции пациентов, страдающих психическими расстройствами, на специфические агонисты и антагонисты норадреналина. В результате оказалось, что норадренергическая активация играет роль прежде всего при панических атаках и посттравматическом стрессе, а также при тревожных расстройствах, которые сопровождаются высокой симпатической активностью (Charney, Bremner & Redmond, 1995). Расстройства дорзальной норадренергической системы, возможно, являются еще и причиной или коррелятами униполярного депрессивного расстройства (Nathan, Musselman, Schatzberg & Nemeroff, 1995; Schatzberg & Schildkraut, 1995).
Очевидно, норадренергическая система довольно неспецифическим образом активируется при способах поведения, требующих бодрствования, внимания и концентрации и связанных с активными действиями. Клинически релевантные феномены поведения, такие как агрессивность, гнев и подавление гнева или поведение типа А, судя по всему сопровождаются активацией этой системы путей, а также активацией симпатического нерва и способствуют появлению соматических нарушений функций, связанных со стрессом (прим. 11.1). В противоположность этому, при некоторых депрессивных расстройствах скорее предполагается понижение активности (ср. Schatzberg & Nemeroff, 1995).

Примечание 11.1. Бесплодие и стресс
В некоторых наших собственных клинико-психологических исследованиях мы попробовали применить психобиологические методы. В этом исследовательском проекте получилось три раздела.
Раздел 1
Постановка вопроса. Можно ли нарушить репродуктивную способность мужчины посредством психической перегрузки?
Результаты. Клинические обследования. В результате психодиагностического обследования на двух выборках из 117 и 101 бесплодных мужчин выделилась подгруппа пациентов, которые, с одной стороны, обнаруживают повышенные значения по шкалам измерения уверенности в себе, поведения типа А и доминирования, а с другой стороны, у них можно было установить пониженное количество спермы и пониженный уровень тестостерона.
Раздел 2
Постановка вопроса. Можно ли доказать наличие соответствующих отношений в эксперименте на животных и прояснить патофизиологические механизмы?
Результаты. Экспериментальные исследования на животных. В эксперименте на животных индуцировалось путем стресса активное и пассивное поведение. Обнаружилось, что только при активном поведении во время стресса происходила сильная норадреналиновая активация в различных областях головного мозга, вследствие чего активизировался симпатический нерв и кровоснабжение ткани яичка становилось недостаточным. Из-за этого ЛГ уже не стимулировал клетки Лейдига в достаточной мере, поэтому наблюдалось снижение продукции тестостерона с последующей дегенерацией семенных клеток в тестостерон-чувствительных фазах созревания. Из идентифицированных таким образом патофизиологических механизмов можно было сделать вывод, что при этой форме бесплодия есть показания к психотерапии.
Раздел 3
Постановка вопроса. Будут ли эффективны психотерапевтические мероприятия у мужчин с соответствующими факторами риска?
Результаты. Проведенная у подгруппы бесплодных мужчин (N = 15) поведенческая терапия имела своим следствием отчетливое повышение количества спермы, а также семь зачатий, происшедших в последующий четырехмесячный период наблюдения (ср. обзорную статью Hellhammer et al., 1989).
---

2.1.3. Серотонин

Как и норадреналин, серотонин является важным нейротрансмиттером. Серотонинергические нервные клетки находятся в дорзальных и медиальных ядрах шва в стволе головного мозга. Восходящие и нисходящие пути по своему направлению более или менее совпадают с таковыми дорзальной норадренергической системы (Azmitia & Whitaker-Azmitia, 1995). К настоящему времени известно почти двадцать серотонин-рецепторов; правда, и у человека, и у животных отдельные рецепторы сильно различаются между собой, то есть можно говорить о разных подтипах рецепторов (Glennon & Dukat, 1995; Shih, Chen & Gallaher, 1995).
Существует тесная взаимная иннервация голубого пятна и ядер шва, и, по-видимому, она тоже является функционально значимой. Так, представляется, что серотонинергическая система оказывает на центральную и вегетативную нервную систему эффект, часто обратный норадреналиновому: когнитивная и аффективная активация снижается, и нарастает парасимпатическая активность. Серотонинергическая система в нормальных обстоятельствах, видимо, ответственна за расслабление и покой и способствует сну (Hellhammer, 1983).
Почти невозможно сделать обзор всех доклинических и клинических исследований, в которых были зарегистрированы патофизиологически релевантные изменения серотонинергической медиации, в том числе при депрессивных расстройствах, навязчивых расстройствах, фобиях, посттравматическом стрессе, нервной булимии, аутизме, расстройствах сна и болевых синдромах, а также моторных расстройствах (Heninger, 1995). Особенно интенсивно исследовалась роль серотонина при депрессивном расстройстве, где дефицит этого вещества считается существенным фактором уязвимости (Maes & Meltzer, 1995). Воздействуя на серотонинергическую медиацию фармакологическими препаратами, можно вызвать изменения отдельных симптомов тех расстройств, которые рассматриваются как прямые или косвенные следствия серотонинергической медиации, но ее значение для патогенеза все еще не ясно. Заметим, однако, что в экспериментах на животных активация серотонинергической системы наблюдалась и реактивно, скажем в модели выученной беспомощности (Hellhammer, Gutberlet, Kreutz, Traupe & John, 1989). Такого рода результаты позволяют сделать вывод, что на выученное поведение, возможно, влияют клинически релевантные нейрохимические изменения.
В психосоматической сфере, судя по всему, имеет значение баланс дорзальной норадренергической и серотонинергической систем. Предполагается, что при хроническом стрессе в результате высоких требований к норадренергической системе наступает все большее истощение этого нейротрансмиттера. Видимо, из-за этого дефицита норадреналина после стресса происходит дисбаланс обеих систем с повышением серотонинергической и парасимпатической активности. Возможно, что именно благодаря этой несбалансированности в состоянии после стресса наступают спазмы кишечного тракта, астматические реакции, мигрени или сердечно-сосудистые нарушения. В таком случае получается, что нейрохимические процессы индуцируются поведением, а затем вызывают изменения вегетативной нервной системы, которые могут привести к соматоформным расстройствам (Hellhammer, Ehlert & Lehnert, 1992).

2.2. Аминокислоты

Глютаминовая кислота. В современном психобиологическом фундаментальном исследовании процессов научения и памяти нейротрансмиттер глютамат приобретает особое значение. Глютамат является возбуждающей аминокислотой, которая активирует постсинаптическую мембрану через так называемые NMDA- и не-NMDA-рецепторы (Cotman, Kahle, Miller, Ulas & Bridges, 1995). В клинике есть указания на значение глютамата при когнитивных нарушениях, в частности при болезни Альцгеймера и шизофрении (Knable, Kleinman & Weinberger, 1995; Marin, Davis & Speranza, 1995).
Гамма-амино-масляная кислота (ГАМК). Аминокислота ГАМК является важнейшим ингибиторным нейротрансмиттером в ЦНС. Примерно 30% всех синапсов в головном мозге — ГАМК-эргические. ГАМК-эргические синапсы расположены преимущественно в промежуточных нейронах и не имеют специфической локализации в ЦНС. Клиническая значимость этого медиатора стала очевидной, когда было открыто, что бензодиазепины оказывают свое психотропное действие через ГАМК-А-рецептор. Поскольку бензодиазепины снимают страх, судороги и вызывают сон и поэтому принадлежат к наиболее часто используемым лекарственным средствам, ГАМК-эргические синапсы возбудили огромный интерес. При этом оказалось, что бензодиазепины напрямую не влияют на высвобождение ГАМК, а повышают эффективность ГАМК-эргической передачи постсинаптически, посредством изменений в субъединицах рецептора. В результате фармакологических исследований с активацией и торможением этих «бензодиазепин-рецепторов» напрашивается предположение, что существуют также эндогенные вещества, которые, во-первых, высвобождаются при тревожных расстройствах и действуют анксиолитически, а во-вторых, вызывают тревожные расстройства посредством блокады и имеют функцию тревоги (Ballenger, 1995; Hellhammer & Ehlert, 1991).

3. Эндокринная система и нейропептиды

Головной мозг влияет на функции организма посредством гормонов железы мозгового придатка (гипофиза) и шишковидной железы (эпифиза). Гипофиз состоит из передней доли (аденогипофиза) и задней доли (нейрогипофиза) и связан с основанием черепа гипофизарным стеблем (инфундибулумом). Эпифиз располагается на задней стенке третьего желудочка; в английском языке он называется также «Pineal Gland» из-за своей формы, напоминающей сосновую шишку.
Высвобождение гипофизарных гормонов контролируется гипоталамусом. Специфические нейроны гипоталамуса обладают длинными аксонами, которые простираются в заднюю долю гипофиза, и гормоны выбрасываются в кровяной ток непосредственно нервными окончаниями. Другие нейроны гипоталамуса выбрасывают свои тропные гормоны в маленькую сосудистую систему, расположенную в гипофизарном стебле, которая продолжается в сосудистую сеть в передней доле. По этим мелким кровяным сосудам гипоталамические гормоны достигают рецепторов на клетках, продуцирующих гормоны. Для более подробного ознакомления рекомендуем обзорные работы: Немерофф (Nemeroff, 1992), а также Хелльхаммер и Киршбаум (Hellhammer & Kirschbaum, в печати). Психоэндокринологические данные, значимые для клиники, мы излагаем более подробно в другой работе (Hellhammer & Pirke, в печати).

3.1. Ось гипоталамус—гипофиз—кора надпочечников

Высвобождение адренокортикотропного гормона (АКТГ) из передней доли гипофиза вызывается гипоталамическим кортикотропин-рилизинг-факторами (CRF; CRH), а также вазопрессином, который в качестве ко-фактора высвобождается примерно в половине CRF-нейронов. CRF вызывает синтез и высвобождение АКТГ, а АКТГ через кровяной ток высвобождает кортизол из коры надпочечников. АКТГ и кортизол, в свою очередь, в виде негативной обратной связи регулируют высвобождение CRF.
CRF ответствен не только за высвобождение АКТГ из гипофиза; будучи нейротрансмиттером, он выполняет также различные (синергические) функции в ЦНС. Введение дозы CRF в ЦНС подопытного животного симулирует полноценную стрессовую реакцию: быстро поднимаются артериальное давление, пульс, уровень адреналина, норадреналина и кортизола, снижается активность желудка и тонкого кишечника, активируются толстый кишечник и выделительные функции, гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось тормозится и наступают в точности те самые поведенческие реакции, которые, смотря по ситуации, могут наблюдаться у животного в состоянии страха. Поскольку CRF мобилизуется при (условных) тревожных расстройствах и, по-видимому, синхронизирует эндокринную, автономную и поведенческую стрессовую реакцию, то сегодня он считается клинически наиболее значимым нейропептидом. Стоит заметить, что СRF-нейроны тесно взаимодействуют с дорзальной норадренергической системой и в этом же смысле влияют на способность адаптации организма к нагрузке. Благодаря всем названным свойствам CRF этому нейропептиду приписывается значимая роль при психических (тревожных, депрессивных) и соматических расстройствах (синдроме раздраженной кишки, высоком кровяном давлении), в которых участвуют психические факторы (Hellhammer & Pirke, в печати).
АКТГ и кортизол выполняют также психотропные функции, оптимизируя способность ЦНС реагировать на стимулы, релевантные для нагрузки и избегания. Кортизол мобилизует энергетические резервы организма и таким образом способствует стойкому приспособлению к ситуациям перегрузки. При длительном стрессе стойкий гиперкортизолизм, вероятно, способствует возникновению инфекционных заболеваний, поскольку кортизол обладает иммуноподавляющими свойствами и поэтому ослабляет защитную систему. С другой стороны, при посттравматической стрессовой реакции и истощении может наступить гипокортизолизм, который, вероятно, понижает болевой порог и способствует возникновению атопических заболеваний. Наши собственные обследования психосоматических пациентов позволили предположить, что гипокортизолизм способствует возникновению упомянутых психических и психосоматических расстройств также за счет дезингибиции CRF в головном мозге. Еще одно патологическое изменение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси известно при депрессивном расстройстве; здесь, кажется, стойко повышаются CRF, АКТГ и кортизол. Вопрос в том, являются ли эти изменения причиной, коррелятом или следствием депрессивного расстройства (Hellhammer & Pirke, в печати; Nathan et al., 1995; Plotsky, Owens & Nemeroff, 1995).
Такого рода изменения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси можно более конкретно измерить с помощью эндокринных провокационных тестов. Если CRF вводится внутривенно, то хотя он и не может пройти гематоэнцефалический барьер, но достигает CRF-рецепторов в клетках передней доли гипофиза и здесь вызывает высвобождение АКТГ. Редуцированная АКТГ-реакция наблюдалась при депрессивных расстройствах, тревожных расстройствах, посттравматическом стрессовом расстройстве, синдроме хронической усталости, а также при нарушениях пищевого поведения и болевом синдроме. Предполагают, что обусловленная болезнью повышенная активность CRF в ЦНС вызывает снижение регуляции CRF-рецепторов, так что введенный извне CRF застает меньше рецепторов и поэтому менее эффективно высвобождает АКТГ. При повышенном уровне кортизола, разумеется, нужно считаться и с тем, что подавленная АКТГ-реакция может объясняться усиленной кортизолом отрицательной обратной связью.
Сегодня в клинике нередко применяют дексаметазоновый тест. Дексаметазон является синтетическим глюкокортикоидом, который симулирует действие кортизола. Если ввести достаточную дозу дексаметазона, то посредством негативной обратной связи он вызывает полное временное торможение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Это торможение иногда отсутствует — когда вследствие гиперкортизолизма уменьшается число кортизол-рецепторов (Down-регуляция). Соответствующие данные сообщались в отношении пациентов, страдающих депрессией, анорексией и булимией. До сих пор не ясно, отражает ли диагностированный таким образом гиперкортизолизм при этих расстройствах какую-то патогенетическую гиперактивность CRF в головном мозге. Так, гиперкортизолизм, с одной стороны, считают возможным следствием перегрузки, с другой — интерпретируют как причину отдельных психических и соматических симптомов при этих расстройствах.
В Мюнхенском институте психиатрии Макса Планка проводились исследования с комбинированной провокацией дексаметазоном и CRF. На основе вызванного кортизолом дефицита при негативной обратной связи посредством кортизола можно наблюдать усиленную АКТГ-реакцию на CRF. Кроме того, сопоставимые изменения наблюдались у пациентов с паническими расстройствами.
В последнее время применяют также модифицированную версию дексаметазонового теста. Используется малая, в норме неэффективная доза, которая может вызвать подавление только тогда, когда имеет место повышение регуляции кортизол-рецепторов (например, гипокортизолизм по любой причине). Этот тест оказывается значимым у пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством и болевым синдромом и представляется особенно пригодным для диагностики гипокортизолизма.

3.2. Гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось

Гипоталамические гонадотропин-рилизинг-гормоны (GnRH) высвобождают фолликул-стимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ) в передней доле гипофиза. С током крови ЛГ и ФСГ достигают органов размножения (гонад) у мужчин и женщин и управляют их функцией. У мужчины ЛГ стимулирует продукцию тестостерона клетками Лейдига, а ФСГ влияет на функции клеток Сертоли, которые совместно с тестостероном управляют семясозреванием. Тестостерон и высвобожденный из клеток Сертоли гормон ингибин влияют по принципу негативной обратной связи на активность GnRH.
Как уже упоминалось, стресс, активируя CRF, может затормозить ось гонад через GnRH и таким образом способствовать стерильности. Судя по всему, активация CRF у мужчин, индуцированная неконтролируемым и непредвиденным стрессом, нарушает HHGA-функции, вследствие чего, по-видимому, наступает некоторая редукция количества и подвижности сперматозоидов. Далее, представляется, что активное поведение во время стресса за счет активации симпатической нервной системы вызывает вазоконстрикцию тестикулярных кровеносных сосудов (см. прим. 11.1). Кроме того, описывались и нарушения цикла у женщин вследствие стресса. Особенно значимыми представляются длительные требования в сфере достижений, а также изменения условий жизни. Здесь тоже можно считать релевантным физиологическим механизмом активацию гипоталамического CRF, вследствие чего опосредованно нарушается HHGA. Нарушения GnRH-функций наступают также вследствие недостаточной массы тела. Подобные нарушения функций, индуцированные гипоталамусом, были зафиксированы при нервной анорексии. Периоды голодания, встречающиеся у женщин с нервной булимией или устраивающих себе ограниченные диеты, тоже приводят к нарушениям цикла, ановуляции и нарушениям лютеальной фазы. Гипоталамическое снижение продукции GnRH с последующими нарушениями цикла может возникнуть также в результате интенсивных занятий спортом (Hellhammer & Pirke, в печати).
Довольно активно исследовался возможный эффект, который оказывают половые гормоны на эмоции и поведение. Падение уровня эстрогена и прогестерона после родов, кажется, способствует послеродовой дисфории. Отсутствие этих гормонов во время климакса, возможно, является причиной приливов, расстройств сна и изменений настроения. Менее отчетливо фиксируются психотропные эффекты тестостерона.
Распространенность многих психических расстройств (в том числе депрессии, анорексии, шизофрении) среди мужчин и женщин зачастую неодинакова. Это часто интерпретируется как следствие вредных или протективных влияний половых гормонов. Несмотря на впечатляющие данные, однозначных доказательств патогенетического значения этих гормонов до сих пор нет.

3.3. Гипоталамо-гипофизарно-щитовидная ось

Гипоталамический тиреотропин-рилизинг-гормон (TRH) достигает передней доли гипофиза и стимулирует там синтез и высвобождение гормона, стимулирующего щитовидную железу (TSH). TSH с током крови попадает в щитовидную железу и вызывает в ней синтез и высвобождение тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3). Т3 и Т4 участвуют в регуляции обмена углеводов, жиров, белков и минеральных веществ и влияют далее на функции ЦНС и органов размножения.
Следствием гиперфункции щитовидной железы является интолерантность к теплу с усиленной склонностью к потоотделению, сердцебиение, диспноэ при перегрузке, тремор, потеря веса и нервозность; при пониженной функции имеет место утомляемость, интолерантность к холоду и прибавка в весе. Поэтому нарушения щитовидной железы нередко напоминают психические и психосоматические расстройства, и соответствующая дифференциальная диагностика играет важную роль (ср. Hellhammer & Pirke, в печати).

3.4. Гормон роста и пролактин

Высвобождение гормона роста (growth hormone; GH) в гипофизе регулируется гипоталамическим «Growth Hormone Releasing Hormone» (GHRH; освобождающим гормоном) и соматостатином. GH способствует росту тела в длину и обладает анаболическим и инсулиноантагонистическим действием. GH повышает, в частности, уровень сахара в крови, снижает чувствительность к инсулину, повышает основной обмен и повышает поглощение аминокислот и синтез протеинов в клетках. Это происходит при помощи веществ, выделяемых печенью и почками и получивших название соматомедины, или «Insuline-like Growth Factors» (IGF). Посредством соматостатина соматомедины контролируют, по принципу негативной обратной связи, высвобождение PRL. Высвобождение PRL в основном подлежит ингибиторному контролю посредством дофамина (ДА). Стимулирующее влияние приписывается TRH и вазоактивному пептиду кишечника (VIP) (Hellhammer & Pirke, в печати).
Подъем GH и PRL часто имеет место при стрессе, например при физической активности, стрессе при операции, гипогликемии и эмоциональной нагрузке при прыжке с парашютом. С другой стороны, при методике наводнения у больных с фобиями, индуцирующей сильный страх, не наблюдалось никакого изменения PRL, так же как и при стрессе, вызываемом венной пункцией. При индуцированной стрессом норадренергической активации можно повлиять на гипоталамические контрольные механизмы таким образом, что одновременно происходит секреция кортизола, GH и PRL. Келли (Kelley, 1991) постулировал, что GH и PRL являются антагонистами иммуноподавляющего действия кортизола и довольно специфическим образом активируют те самые иммунные реакции, которые блокируются высвобождением кортизола, индуцированным в результате стресса.

3.5. Окситоцин

Гипоталамический окситоцин (OT) выбрасывается из задней доли гипофиза в кровяной ток. OT существует и как нейротрансмиттер в многочисленных областях головного мозга. Количество рецепторов OT, а стало быть, и его физиологическое действие зависят от свободного эстрогена, поэтому в первую очередь OT играет роль в женском организме. Новые обзорные работы по психобиологическим, физиологическим и анатомическим аспектам см.: Pedersen, Caldwell, Peterson, Walker & Mason, 1992; North, Friedman & Yu, 1993.
На сегодняшний день известно, что OT — гормон, который приобретает значение именно в контексте репродуктивного поведения. Когда новорожденный сосет сосок матери, то эта сенсорная стимуляция вызывает выброс PRL и OT в кровяной ток. Через сокращение молочных желез окситоцин стимулирует выделение молока. Подобным образом давление головки плода в родовом канале вызывает высвобождение ОТ, который способствует сокращению гладкой мускулатуры матки и соответственно изгнанию плода. В обоих случаях высвобождение ОТ у матери индуцируется ребенком.
Из экспериментальных исследований на животных нам известно, что ОТ у самок способствует поиску партнера противоположного пола и поведению спаривания, а также вызывает сложное поведение материнской заботы (строительство гнезда, вылизывание, чистка, принятие чужих новорожденных, принятие роли кормилицы). Торможение ОТ приводит к тому, что самки прерывают свои социальные отношения с самцом-партнером и с собственным новорожденным. Поэтому ОТ приписывается также функция при установлении и поддержании партнерских отношений и отношений мать—ребенок. Даже у новорожденного, по-видимому, играет роль ОТ. Растяжение желудка, наступающее в результате приема молока, вызывает подъем ОТ в ЦНС новорожденного, что, судя по всему, способствует формированию отношений ребенок—мать (Hellhammer & Pirke, в печати).

3.6. Вазопрессин

Гипоталамический аргинин-вазопрессин (АВП) выбрасывается в кровяное русло из задней доли гипофиза. АВП называют еще антидиуретическим гормоном (АДГ), так как он повышает проницаемость собирательных трубочек и почечных канальцев и таким образом способствует задержке воды. Гипоталамические АВП-нейроны реагируют в соответствии с этим на осмотические стимулы и ионы натрия и таким образом регистрируют объем воды и объем крови в организме. АВП может регулировать кровяное давление — когда через кардио-пульмональные или артериальные барорецепторы поступает сигнал о падении кровяного давления или объема крови.
Высвобождение АВП при стрессе варьирует в зависимости от потери воды и солей (пота), от индуцированной стрессом активности вегетативной нервной системы, а также от типа и длительности перегрузки. Уровень АВП в плазме при физическом стрессе повышается, а при психическом стрессе, по-видимому, падает. Последнее, возможно, является потенциальной причиной ночного энуреза, тем более что у этих детей отсутствует характерный ночной подъем АВП и большинство из них симптоматически хорошо реагируют на препарат десмопрессин, аналогичный АВП.
Кроме того, в многочисленных областях головного мозга АВП выполняет функцию медиатора. Действие АВП, по крайней мере у самцов, подвержено влиянию тестостерона. Тестостерон изменяет пластичность нервных окончаний: кастрация уменьшает, а тестостерон повышает плотность нервных волокон, особенно в областях головного мозга, для которых характерен половой диморфизм. Данные последних исследований позволяют предположить, что у самцов АВП оказывает эффекты на репродуктивное поведение, подобные эффекту ОТ у самок. Так, у хомяка АВП индуцирует так называемое «flank marking behavior». Доминирующие самцы трутся об окружающие предметы и маркируют их пахучими веществами. «Flank marking» усиливается под влиянием тестостерона и, по-видимому, отражает социальный статус самца.
Значение воздействия АВП на ЦНС у людей к настоящему времени исследовано недостаточно. Повышенное содержание АВП в ликворе имело место у пациенток с нервной анорексией и нервной булимией, это коррелирует с ощущением жажды и является в данном случае следствием нарушенной осморегуляции. Кроме того, была выявлена положительная корреляция между уровнем АВП в ликворе и навязчивостями.
В противоположность этому низкие уровни АВП обнаруживаются в ликворе пациентов с шизофренией и депрессивными расстройствами. У пациентов с депрессией эти параметры, впрочем, нормализуются при лечении антидепрессантами (Hellhammer & Pirke, в печати).

<< Пред. стр.

стр. 10
(общее количество: 47)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>