<< Пред. стр.

стр. 9
(общее количество: 47)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

2.2. Факторы уязвимости и протективные факторы

В предыдущем разделе мы говорили о том, что течение расстройства регулируется факторами, которые повышают или снижают риск. Отсюда можно выделить факторы уязвимости и протективные факторы (Laireiter & Baumann, 1988; Reiss & Price, 1996). Чтобы анализ условий был как можно более полным, необходимо проанализировать взаимодействие факторов уязвимости и защитных факторов. Это взаимодействие имеет значение для каждой из четырех названных фаз течения расстройства. Факторы уязвимости и протективные факторы могут локализоваться внутри или вне самого индивида (изнутри: когнитивные дефициты; извне: структура семьи); они могут, далее, относиться к разным плоскостям данных: биологической/соматической (генетический риск), психической (дефекты в структуре восприятия), социальной (например, недостаточная социальная поддержка), экологической (например, загрязнение окружающей среды).
Концептуально выделяют факторы уязвимости и протективные факторы; однако взаимные отношения между этими факторами до сих пор остаются неясными. Есть факторы, которые рассматриваются и как факторы уязвимости, и как протективные факторы, — в зависимости от их знака (плюс или минус) (Veiel & Baumann, 1992). Например, недостаток социальной поддержки считается отягощающим фактором, то есть фактором уязвимости (см. буферные гипотезы; Laireiter, 1993), а достаточная социальная поддержка — протективным. Дифференцированная копинг-структура уменьшает риск заболевания (протективное действие), а ригидная копинг-структура — повышает (уязвимость).
Факторы уязвимости или протективные факторы в первую очередь рассматриваются на предмет их участия в патогенезе, то есть в возникновении болезни/расстройства. Если исходить из того, что здоровье — это нечто большее, чем просто отсутствие болезни, то наряду с патогенезом также имеет значение саногенез — иными словами, возникновение и поддержание здоровья. Применительно к здоровью тоже можно было бы говорить о факторах уязвимости и защитных факторах. Насколько удачны определения подобных факторов, сформулированные безотносительно патогенеза, — этот вопрос до сих пор открыт.

2.3. Формы течения

Понятие причины чаще всего неизбежно подразумевает, что расстройство остро наступает в какой-то момент, а потом через некоторое время исчезает — либо при (специфическом) лечении, либо без такового (ср. спонтанная ремиссия по Айзенку: Lambert & Bergin, 1994). Несомненно, бывает и такая форма течения, однако при психических расстройствах существует и множество других форм. Ссылаясь на Церссена (Zerssen, 1987), МКБ-10 (нем. версия: Dilling, Mombour & Schmidt, 1993) и DSM-IV (American Psychiatric Association, 1996), можно изобразить графически различные формы течения, которые, по отдельности или в комбинации, характеризуют течение того или иного расстройства; на рис. 9.1 представлены некоторые примеры.


а) Эпизод с флуктуирующим течением

б) Эпизод с частичной ремиссией

в) Эпизодическое течение со стабильными резидуальными симптомами

г) Эпизодическое течение с полной ремиссией

д) Эпизод с хроническим стабильным течением

е) Эпизод с полной ремиссией (T1) или выздоровлением (T2)
Рис. 9.1. Примеры форм течения психических расстройств (T — временная ось; S — выраженность симптоматики; K — критическое значение, с превышением которого можно говорить о расстройстве)

Отдельная манифестация расстройства называется эпизодом (эпизодом болезни). Эпизод характеризуется наступлением расстройства с минимальной выраженностью (см. критерии МКБ-10 или DSM-IV) и минимальной длительностью (например, маниакальный эпизод по DSM-IV: минимум 1 неделя выраженности симптомов). В зависимости от длительности или формы течения эпизоды получают дополнительную специфику.
- Пароксизмальное течение. Одномоментный эпизод в виде приступа; иногда за несколько минут достигается пиковое значение, а через несколько минут или часов все возвращается к исходному значению (например, при панических атаках по DSM-IV симптомы должны достичь своей высшей точки в течение 10 минут, а заканчиваются примерно через 30 минут).
- Хроническое, непрерывное течение: эпизод расстройства держится в течение более долгого времени (например, 1 год, 2 года) с минимальной выраженностью. Такое течение можно установить только после длительного наблюдения (например, DSM-IV: большая депрессия: минимум два года).
Течение одного-единственного эпизода или отдельные его отрезки могут быть стабильными (нет изменения), прогредиентными (ухудшающимися) или флуктуирующими (степень выраженности расстройства меняется, например, при некоторых тревожных расстройствах). При этом изменения могут происходить «волнообразно» или непрерывно.
Если рассматривать возможный исход эпизода, то можно выделить (Zerssen, 1987) следующие варианты.
- Исцеление, выздоровление (индивид здоров): достигается тот же уровень, что и перед вспышкой расстройства, причем расстройство больше не появляется в течение определенного минимального промежутка времени. Структура личности перед вспышкой описывается понятием преморбидная личность (von Zerssen, 1996; о связи между личностью и психическими расстройствами: Watson & Clark, 1994). Исцеление предполагает какое-то минимальное время полной ремиссии.
- Полная ремиссия: никаких признаков или симптомов расстройства уже нет, но при этом остается открытым вопрос, не появится ли расстройство снова. По DSM-IV (American Psychiatric Association, 1996), это можно решить только спустя некоторое время полной ремиссии и на основании комплексного процесса принятия решения: заключение «здоров» или «диагноз X с полной ремиссией».
- Частичная ремиссия: еще имеются отдельные симптомы или признаки, однако они не удовлетворяют критерию расстройства. При шизофрении их иногда называют резидуальными симптомами. Частичная ремиссия может привести к полной ремиссии или к новому заболеванию; если резидуальная симптоматика держится долгое время, то при шизофрении говорят о резидуальной шизофрении (МКБ-10 F20.5).
- Переход в хроническую форму: Расстройство держится на минимальном уровне (критерии выполнены) довольно долгое время, иногда до самой смерти.
- Изменение личности: после улучшения изначальный личностный уровень уже не достигается; например, при некоторых формах шизофрении. Здесь используют понятие постморбидной личности (von Zerssen, 1996).
- Смерть: при психических расстройствах (Ahrens, 1996) существует повышенный риск смертности, причем особенное значение имеют суициды и несчастные случаи.
При наличии минимум двух эпизодов можно говорить об эпизодическом, фазовом или рецидивирующем (рецидив: возврат) течении. Картина расстройства при этом может быть той же самой или другой (например, биполярное аффективное расстройство: эпизоды большой депрессии и маниакальные эпизоды). Долговременное течение описывается по-разному в зависимости от конечного состояния соответствующего эпизода (в DSM-IV и МКБ-10 — специфическим дополнительным кодом). Для шизофрении — если имеется больше, чем один эпизод — но DSM-IV различаются следующие формы течения.
- Эпизодическое течение с резидуальными симптомами (= частичная ремиссия): между эпизодами остаются специфические симптомы, которые уже не удовлетворяют изначальному критерию диагноза, поставленного во время эпизода (специально для шизофрении определены так называемые резидуальные симптомы).
- Эпизоды без резидуальных симптомов (= полная ремиссия): симптомы между эпизодами не проявляются.
Подобным образом при аффективных расстройствах (DSM-IV) говорят о рецидивирующем течении с полной ремиссией или с частичной ремиссией.
Если эпизодов больше, чем один, то ясно, насколько разнообразны могут быть формы течения, так как отдельные эпизоды соответственно могут иметь разные конечные состояния (например, первый эпизод с последующей частичной ремиссией, второй эпизод с хронизацией и т. д.).

3. Планирование эксперимента

С целью исследования факторов, релевантных для возникновения или поддержания расстройств, разрабатываются различные исследовательские стратегии (ср. Ricks & Dohrenwend, 1983; Erlenmeyer Kimling & Miller, 1986); значение имеют также методические разработки из области эпидемиологии, — в той мере, насколько эпидемиологические данные являются этиологическими (см. главу 8). В качестве исходных пунктов для планирования этиологического исследования предлагаются пункты, приведенные в табл. 9.2.

Таблица 9.2. Методические пункты к планированию экспериментов в этиологических исследованиях
Число сборов информации
- Лонгитюдные исследования (проспективные)
- Фиктивные долговременные исследования (когорты с разными временными параметрами)
- Ретроспективные исследования
- Срезовые исследования
Селекция выборки
- Выборки из нормальной популяции с/без предварительной селекции
- Группы риска
- Клинические группы
Точность отображения феномена/обследования
- Клинические исследования
- Опыт по аналогии
Число обследованных лиц
- Изучение отдельных случаев
- Групповые исследования
Мера влияния исследователя
- Лабораторные исследования
- Полевые исследования
Форма анализа
- Анализ взаимозависимости
- Анализ зависимости

Указанные аспекты можно комбинировать друг с другом. Если, например, студенты исследуются на предмет успеваемости в условиях «с контролируемым шумом или без такового» (выученная беспомощность), то мы имеем следующую конфигурацию: срезовое исследование (групповое исследование), на выборке с предварительной селекцией из нормальной популяции, в форме опыта по аналогии (в отношении выраженности расстройства, исследуемых лиц, временного измерения, обстановки, методов исследования), в лаборатории, для проверки причин/следствий (анализ зависимости).
Существенная проблема всех этиологических исследований — это вопрос специфичности полученных данных (Sher & Trull, 1996). Если у определенной группы с диагнозом X находят определенные структуры восприятия или дефициты социализации в раннем детстве, то возникает вопрос: каковы эти же данные (1) у лиц без расстройства (обыкновенная, «здоровая» контрольная группа) и (2) у лиц с другими расстройствами. Отсюда специфичность для какого-то расстройства следует оценивать в сравнении со здоровыми людьми и лицами, имеющими другие расстройства. Для клинических контрольных групп значимыми параметрами являются в том числе длительность заболевания и госпитализации, социальная адаптация и т. д., по этим параметрам и должна составляться клиническая контрольная группа.

3.1. Число сборов информации

3.1.1. Лонгитюдные исследования

Поскольку психические расстройства можно понимать как процесс, происходящий во времени (фазы 1-4 течения расстройства), для исследования этиологии/анализа условий возникновения предлагаются лонгитюдные исследования (Baltes, 1968; Maier & Sandmann, 1994). По этическим соображениям запрещено наносить вред ради уточнения структуры условий при психических расстройствах в целях эксперимента.
- Проспективные лонгитюдные исследования. Возникновение какого-то расстройства наблюдается в естественных условиях; поэтому наблюдение ведется перед появлением расстройства в течение более или менее длительного времени (фазы 1-3; см. выше). После вспышки расстройств(а), сравнивая лиц с расстройством или без такового, из уже полученных данных можно сделать заключение об обусловливающих факторах. Критически следует отметить, что даже обширные лонгитюдные исследования так или иначе выхватывают лишь некую часть из всей совокупности переменных и только один отрезок из временной оси. Поэтому теоретически постулированную структуру условий можно эмпирически изобразить лишь ограниченно. Еще одна проблема возникает из-за так называемого эффекта поколений, то есть данные исследования в первую очередь действительны только для конкретной когорты. Так, встает вопрос, являются ли этиологические понятия, полученные при обследовании лиц 1940-1950 гг. рождения, действительными также и для лиц 1970-1980 гг. рождения, — потому что нельзя забывать, что социализация соответствующих групп лиц в сопоставимых возрастных отрезках протекала в различных условиях.
По этическим и научным основаниям в настоящее время этиологическое исследование иногда объединяют с исследованием интервенции, осуществляя интервенции в некоторых группах риска и контрольных группах.
- «Фиктивное» лонгитюдное исследование (cross sectional design). Ввиду высоких издержек при настоящем лонгитюдном исследовании составляются планы экспериментов, которые тоже включают временнУю ось, но вместе с тем являются не такими дорогостоящими. При «фиктивных» лонгитюдных исследованиях обследуются лица, которые различаются только по длительности заболевания. Последовательно «нанизывая» друг на друга отдельные группы (= когорты), получают фиктивный длинный временной отрезок. Например, исследуют различные группы лиц, у которых заболевание шизофренией началось 1 год назад, 5 и 10 лет назад, и из результатов делается заключение о воздействии длительности болезни на социальную адаптацию. Как показывает эта методика, эффект когорты и эффект времени могут привести к неверным заключениям. Эффект когорты возникает из-за того, что разные когорты, в зависимости от возраста, подвергались разным условиям социализации; временной эффект (например, показатель безработицы в год обследования) может по-разному затрагивать разные когорты.
Комбинируя фиктивные и настоящие лонгитюдные исследования, пытаются добиться по возможности дифференцированных результатов за более короткий период времени (ср. Rudinger, 1978); в подобных работах систематически варьируют год рождения, возраст исследуемых лиц и время исследования (longitudinal cohort sequential design).
- Ретроспективное (лонгитюдное) исследование. Индивиды сообщают о своем прошлом, из чего потом делаются заключения о течении болезни (важнейший метод в психоанализе, иногда используемый также в исследовании изменяющих жизнь событий и копинг-стратегий). Ретроспективные высказывания представляют собой реконструкцию прошлого, сделанную в настоящем; но процессы переработки информации иногда могут привести к тому, что картина изначальной ситуации будет искажена. Для терапии эту информацию, тем не менее, можно использовать; для получения этиологических знаний следует учитывать при интерпретации данных эффект искажения.

3.1.2. Срезовые исследования

Для выяснения этиологии/анализа условий возникновения часто проводятся срезовые исследования, когда сопоставляют две или больше выборки, различающиеся в важных с точки зрения этиологии аспектах.
- Так, например, в генетике (см. главу 10) вычисляют риск заболеваемости для расстройства X при различных степенях родства (= выборки), беря за точку отсчета лиц с расстройством X. Основываясь на генетических гипотезах, можно определить закономерности между степенью родства и степенью риска заболеваемости.
- Подобный подход принят также и в эпидемиологии (ср. главу 8), когда обследуются на предмет риска заболевания выборки лиц, принадлежащих к разным социальным слоям. Полученные при этом данные иногда взаимосвязаны и поэтому допускают различные интерпретации. Так, например, связь между социальным слоем и риском заболевания можно объяснить, основываясь на гипотезе стресса или гипотезе Shift (гипотезе снижения социального уровня).
- Срезовые исследования являются также экспериментами, в которых некая группа с расстройством S сравнивается с обыкновенной контрольной группой и/или другой группой пациентов, чтобы получить этиологические высказывания.
Срезовые исследования с методической точки зрения иногда представляют собой соотносительные или квазиэкспериментальные исследования (нет случайного распределения индивидов по группам); поэтому лица в исследованных группах могут различаться не только относительно одной конкретной переменной (например, диагнозов), но и по другим признакам. Так, при сравнении двух групп с расстройствами, обусловленными разными психотропными веществами (например, алкогольной и галлюциногенной зависимостью), мы иногда видим, что кроме диагноза эти группы могут различаться по возрасту, профессиональной социализации и т. д., в результате чего данные исследования нельзя безоговорочно связывать с диагнозом.
Срезовые исследования еще больше усложняют проблему интерпретации в вопросе о причине/следствии. Наблюдаемый у какой-то группы с диагнозом X (депрессивное расстройство) феномен S (например, уменьшенное число контактов: «дефицит контактов») допускает различные варианты объяснения (Barnett & Gotlieb, 1988).
1) Симптом: S есть часть расстройства X (например, дефицит контактов как часть депрессивного расстройства).
2) Поддержание расстройства: S вытекает из X (например, дефицит контактов является следствием депрессивного расстройства и, в свою очередь, поддерживает его).
3) Причины, условия: S приводит в одиночку или совместно с другими факторами — к X (например, дефицит контактов приводит к депрессивным расстройствам).
4) Уязвимость: S в одиночку или вместе с другими факторами повышает риск для X (например, дефицит контактов, сам по себе или вместе с другими факторами, является фактором уязвимости).
На основе одного-единственного срезового исследования часто невозможно принять решение относительно того или иного варианта интерпретации.

3.2. Формирование выборок

Исследование этиологии/структуры условий возникновения может проводиться на различных выборках:
- Выборки из нормальной популяции с/без предварительной селекции. Для проспективного лонгитюдного исследования (длительность: обычно минимум несколько лет) выборки из нормальной популяции без предварительной селекции имеют особое значение, так как таким образом безвыборочно проверяется структура условий. Но при этом подходе следует выбирать и большую исходную выборку, с тем чтобы достаточно большими оказались потенциальные клинические группы — даже если вероятность возникновения расстройства относительно невелика (оценочные значения берутся из эпидемиологии: риск заболеваемости, показатели заболеваемости; см. главу 8). В качестве примера приведем изучение тревоги в Цюрихе (Dobler-Mikola & Binder, 1984), когда исходной популяцией были молодые женщины и мужчины (19-20-летние) кантона Цюрих; исходная выборка охватывала 2021 мужчин и 2346 женщин.
- Группы риска. При обследовании групп риска, у которых можно заранее подозревать повышенный риск заболевания, основываясь на теоретических или эмпирических предположениях, допустимы меньшие выборки (например, дети лиц с психическим расстройством; дети со специфическим паттерном привязанности; ср. главу 14). Группы риска следует сравнивать с контрольными группами, в которых нет соответствующих факторов риска. Этот подход представляет особый интерес для проспективных лонгитюдных исследований в области этиологии, так как он более экономичен. Кроме того, группы риска изучаются и в срезовых исследованиях, например, чтобы идентифицировать факторы уязвимости.
- Клинические группы. При всех типах лонгитюдных и срезовых исследований можно использовать также клинические группы; как правило, речь идет о показателях обращаемости, то есть о выборках, которые часто обращаются за помощью в медицинские учреждения.

3.3. Точность отображения феномена/обследования

Опыт по аналогии отображает исследуемую реальность лишь частично или в виде сравнения (Kazdin, 1980; Sher & Trull, 1996; см. главу 20). Его прототипом являются исследования на животных как аналоги для представлений о людях. Кроме того, опытом по аналогии можно считать многие эксперименты на здоровых людях (например, выученная беспомощность), а также компьютерные симуляции. Однако противопоставление понятий «опыт по аналогии — клиническое (истинное) исследование» не является дихотомией в строгом смысле; скорее, мы имеем дело с одной теоретически постулированной и воспринимаемой отдельными пациентами реальностью, которая отображается в эмпирических исследованиях. Опыт по аналогии отнюдь не является полной противоположностью клинической реальности; вообще можно сказать, что любое исследование отображает реальность в разных измерениях, при этом по разным измерениям могут быть более или менее сильные отклонения. Для этиологического исследования имеют значение прежде всего следующие отклонения от реальности, приведенные в табл. 9.3.

Таблица 9.3. Точность отображения феномена/обследования: опыт по аналогии
Дивергенция с «реальностью» относительно:
Форма отклонения
Категории
Модели из исследований на животных и компьютерные модели — человек
Выраженности расстройства (как переменная классификации или как переменная факторов влияния)
Количественное и качественное отклонение от клинических расстройств — клиническая выраженность (например, МКБ-10-диагноз). Например, индуцирование легкого нарушения настроения как аналог возникновения клинической депрессии
Обследуемых лиц
Индивиды без расстройства или с субклиническим расстройством — пациенты, ощущающие, что они больны, и желающие лечиться. Например, лица, страдающие боязнью змей, но без поведения избегания (признаки расстройства, не удовлетворяющие критериям диагноза) как аналог пациентов с фобиями по МКБ-10
Временного измерения
Минуты, часы, годы. Например, эксперимент выученной беспомощности (несколько часов) как аналог возникновения депрессии (несколько лет)
Обстановки, независимых переменных
Экспериментальные стимулы — естественная, комплексная обстановка (семья, работа, досуг и т. д.). Например, стрессовый эксперимент с шумом как аналог паттерна сложного стресса на работе
Методов исследования
Отдельные методы (например, шкалы собственной и сторонней оценки) — «целостность» расстройства в повседневной жизни

Понятие «опыт по аналогии» говорит о том, что любое исследование должно занимать отчетливую позицию в вопросе конструктной валидности и внешней валидности, так как не бывает исследования, валидного во всех отношениях (ср. также понятие полевого исследования, Patry, 1982). Опыт по аналогии, пусть даже отклоняющийся от реальности в различных аспектах, вносит существенный вклад в решение проблем этиологии/анализа условий возникновения, поскольку полученные данные можно теоретически соотносить с клинической реальностью.

3.4. Изучение отдельных случаев, групповые исследования

Исследование этиологии/условий возникновения должно приводить к общим выводам; а соответствующие выводы необходимо подтверждать на богатом фактическом материале. Изучение отдельных случаев (см. также главу 20), несомненно, очень важно для этиологии/анализа условий возникновения, но оно не предоставляет серьезного доказательного материала для этиологических выводов, так как внешняя валидность выводов, сделанных об отдельных случаях, ограничена. Поэтому для данной отрасли исследований большее значение имеют групповые исследования.

3.5. Мера влияния исследователя

Исследователь может конструировать или заимствовать из естественной, повседневной жизни различные аспекты для своей научной работы; особенно это относится к обстановке, в которой проходит исследование, и к независимым и зависимым переменным. Когда исследователь активно вмешивается в свое исследование, систематически варьируя независимые переменные, это часто называют экспериментом (см. раздел 3.6). Если ситуация полностью сконструирована, речь идет о лабораторных исследованиях, если минимально сконструирована — о полевых (в естественном окружении). Как правильно подчеркивает Патри (Patry, 1982), грань между ними нечеткая, так как конструировать можно разные сферы. Этиологические исследования обычно сконструированы. Так, например, в большинстве лонгитюдных исследовательских работ даются сконструированные данные — тесты, сторонние оценки, лабораторные результаты и т. д. Большое число экспериментов по этиологии/анализу условий возникновения проводились в основном как лабораторный эксперимент, и их можно считать в высокой степени сконструированным источником познаний. До настоящего времени данные, взятые из естественной обстановки, мало вовлекались в этиологические теории; один из примеров таких данных — видеофильмы, которые были сняты во времена молодости людей, позднее заболевших психическими расстройствами. Большой интерес представляет также работа с (компьютерными) дневниками, где протоколируется повседневное поведение (Fahrenberg & Myrtek, 1996). У этих подходов к исследованию этиологии и анализа структуры условий большое будущее, и их надо широко использовать.

3.6. Форма анализа

В планировании эксперимента выделяют анализ взаимозависимости и анализ зависимости. Анализ взаимозависимостей констатирует наличие взаимосвязи (ковариации, корреляции), но в нем не делается прямых выводов об отношении причина/следствие; задача анализа зависимостей — именно выводы об отношении причина/следствие. Для анализа зависимостей особенно важен эксперимент, при котором систематически варьируются независимые переменные и исключаются релевантные переменные, являющиеся помехами; в частности, для этой цели используют случайное распределение испытуемых по различным условиям (Huber, 1987). В квазиэкспериментах, где нет такого случайного распределения, систематические вариации осуществляет тот, кто проводит опыты, но при этом невозможно контролировать существенные переменные, являющиеся помехами, так что информативность подобных исследований ограничена (например, см. раздел 3.1.2; о разных экспериментальных планах см. Kazdin, 1980). По этическим соображениям этиологическое исследование не может проводиться в форме чистого эксперимента (это можно сказать и о теориях социализации и т. д.). Но и с практической точки зрения чистые эксперименты вряд ли возможны, так как едва ли удастся скопировать в эксперименте мультикаузальную мультимодальную модель — она слишком сложна. Поэтому в этиологических исследованиях нельзя говорить об анализе зависимостей в узком смысле; мы всегда имеем в распоряжении лишь эксперименты, носящие аналоговый характер, или квазиэксперименты, или изучение корреляций; это означает, что этиологические выводы делаются на основе анализа взаимозависимостей или анализа зависимостей в более широком смысле. Например, когда несколько клинических групп (с разными диагнозами) различаются между собой биографическими данными (скажем, числом изменяющих жизнь событий), то мы можем с методической точки зрения констатировать лишь некую корреляционную связь между диагнозом и изменяющим жизнь событием, но не можем сказать, какие взаимосвязанные условия привели к ней; каузальные выводы здесь нельзя сделать напрямую. Квазиэксперименты (например, сравнение лиц с шизофренией и депрессивными расстройствами на предмет внимания) тоже дают лишь ограниченную возможность интерпретации, потому что результаты могут быть сведены и к диагнозам, и к множеству других признаков выборки (например, назначение медикаментов, длительность болезни, возраст, профессия).

3.7. Выводы

Для исследования этиологии/структуры условий возникновения психических расстройств требуются обширные и комплексные эксперименты. Каждый из представленных типов планов имеет свои преимущества и недостатки; «Via Regia», эксперимент, не носящий аналогового характера, мы осуществить не можем. Поэтому для того, чтобы сделать выводы об этиологии или структуре условий возникновения, необходимо применять разные исследовательские стратегии, а не ограничиваться каким-то одним типом плана в рамках одного поля исследований. Для исследования условий усвоения фаз 1 и 2 не обойтись без самых разнообразных лонгитюдных исследований; для выяснения условий усвоения фазы 3 и поддерживающих условий (фаза 4) — целесообразны наряду с лонгитюдными срезовые исследования (в том числе и в форме опыта по аналогии), а также в какой-то мере изучение отдельных случаев.
Исследование этиологии/анализа условий возникновения имеет огромное значение для клиники. Здесь необходима междисциплинарная совместная работа — раз уж мы постулируем мультимодальность и мультикаузальность психических расстройств. Биопсихосоциальные модели чрезвычайно важны для исследования этиологии/анализа условий возникновения и интервенции (Engel, 1977). Только благодаря комплексному подходу к исследованию, который учитывает разные аспекты, можно решить вопросы этиологии/анализа условий возникновения психических расстройств.

4. Литература

Ahrens, B. (1996). Mortalitat und Suizidalitat bei psychischen Storungen. In H. J. Freyberger & R. D. Stieglitz (Hrsg.), Kompendium der Psychiatrie und Psychotherapie (10. Aufl., S. 522-533). Basel: Karger.
American Psychiatric Association. (1996). Diagnostisches und statistisches Manual psychischer Storungen - DSM-IV (Deutsche Bearbeitung und Einleitung: Sa?, H., Wittchen, H. U., Zaudig, M.). Gottingen: Hogrefe.
Angst, J., Dobler-Mikola, A. & Binder, J. (1984). The Zurich study — a prospective epidemiological study of depressive, neurotic and psychosomatic syndromes. European Archives of Psychiatry and Neurological Science, 234, 13-20.
Baltes, P. B. (1968). Longitudinal and cross-sectional sequences in the study of age and geneation effects. Human Development, 11, 171-175.
Barnett, P. A. & Gotlib, I. H. (1988). Psychosocial functioning and depression: distinguishing among antecedents, concomitants, and consequences. Psychological Bulletin, 104, 97-127.
Dilling, H., Mombour, W. & Schmidt, M. H. (Hrsg.). (1993). Internationale Klassifikation psychischer Storungen ICD-10 Kapitel V (F). Klinisch-diagnostische Leitlinien (2. Aufl.). Bern: Huber.
Engel, G. L. (1977). The need for a new medical model: a challange for biomedicine. Science, 196, 129-136.
Erlenmeyer-Kimling, L & Miller, N. (Eds.). (1986). Lifespan research on the prediction of psychopathology. London: Lawrence Erlbaum.
Fahrenberg, J. & Myrtek, M. (Eds.). (1996). Ambularory assessment. Seattle: Hogrefe & Huber Publ.
Fiedler, P. (1997). Therapieplanung in der modernen Verhaltenstherapie. Verhaltenstherapie und Verhaltensmedizin, 1, 7-39.
Flammer, A. (1988). Entwicklungstheorien. Bern: Huber.
Huber, O. (1987). Das psychologische Experiment: eine Einfuhrung. Bern: Huber.
Kaminski, G. (1970). Verhaltenstheorie und Verhaltensmodikation. Stuttgart: Klett.
Kazdin, A. E. (1980). Research design in clinical psychology. London: Harper.
Laireiter, A. (Hrsg.). (1993). Soziales Netzwerk und soziale Unterstutzung. Bern: Huber.
Laireiter, A. & Baumann, U. (1988). Klinisch-psychologische Soziodiagnostik: Protektive Variablen und soziale Anpassung. Diagnostica, 34, 190-226.
Lambert, M. J. & Bergin, A. E. (1994). The effectiveness of psychotherapy. In A. E. Bergin & S. L Garfield (Eds.), Handbook of psychotherapy and behavior change (4th ed., p. 143-2189). London: Wiley.
Maier, W. & Sandmann, J. (1994). Diagnostik in Langzeitstudien. In R. D. Stieglitz & U. Baumann (Hrsg.), Psychodiagnostik psychischer Storungen (S. 272-283). Stuttgart: Erike.
Patry, J. L (Hrsg.). (1982). Feldforschung. Bern: Huber.
Perrez, M. & Bodenmann, G. (1997). Ist atiologisches Wissen unverzichtbar fur die Therapie? Verhaltenstherapie und Verhaltensmedizin, 2, 221-227.
Perrez, M. & Waldow, M. (1984). Theoriegeleitete Verlaufsdiagnostik im Bereich Psychotherapie. In G. Juttemann (Hrsg.), Neue Aspekte klinisch-psychologischer Diagnostik. Gottingen: Hogrefe.
Prenzel, M. & Schiefele, H. (1986). Konzepte der Veranderung und Erziehung. In B. Weidenmann, A. Krapp, M. Hofer, G. Huber & H. Mandl (Hrsg.), Padagogische Psychologie (S. 105-142). Weinheim: Psychologie Verlags Union.
Pschyrembel (1994). Klinisches Worterbuch (257. Aufl.). Berlin: Walter de Gruyter.
Reiss, D. R. & Price, R. H. (1996). National research agcnda for prevention research. American Psychologist, 51, 1109-1115.
Ricks, D. F. & Dohrenwend, B. S. (Eds.). (1983). Origins of psychopathology. Cambridge: Cambridge University Press.
Rudinger, G. (1978). Erfassung von Entwicklungsveranderungen im Lebenslauf. In H. Rauh (Hrsg.), Jahrbuch der Entwicklungspsychologie (1/1979). Stuttgart: Klett.
Schreiber, H. & Kornhuber, H. (1995). Biologische Marker in der Psychiatrie: Forschungskonzept und bisherige Ergebnisse am Beispiel der Schizophrenie. In K. Lieb, D. Riemann & M. Berger (Hrsg.), Biologisch-psychiatrische Forschung (S. 196-213). Stuttgart: Fischer.
Shepherd, M. (1987). Formulation of new research strategies on schizophrenis. In H. Hafner, W. F. Gattez & W. Janzarik (Eds.), Search for the causes of schizophrenia (p. 28-38). Berlin: Springer.
Sher, K. J. & Trull, T. J. (1996). Methodological issues in psychopathology research. Annual Review of Psychology, 47, 371-400.
Task Force — Basic Behavioral Science Task Force of the National Advisory Mental Health Council (1996). Basic behavioraal science research for mental health. American Psychologist, 51, 22-28.
Veiel, H. O. & Baumann, U. (Eds.). (1992). The meaning and measurement of social support. New York: Hemisphere.
Watson, D. & Clark, A. (Eds.). (1994). Personality and psychopathology (special issue). Journal of A bnormal Psychology, 103 (1).
Westmeyer, H. (1976). Grundlagenprobleme psychologischer Diagnostik. In K. Pawlik (Hrsg.), Diagnose der Diagnostik (S. 71-102). Stuttgart: Klett.
Westmeyer, H. & Manns, M. (1977). Beobachtungsverfahren in der Verhaltensdiagnostik. In H. Westmeyer & N. Hoffmann (Hrsg.), Verhaltenstherapie - Grundlegende Texte (S. 248-262). Hamburg: Hoffmann und Campe.
Wittchen, H. U. & Vossen, A. (1996). Komorbiditatsstrukturen bei Angststorungen. Haufigkeiten und mogliche Implikationen. In J. Margraf (Hrsg.), Lehrbuch der Verhaltenstherapie (Bd. 1, S. 217-233). Berlin: Springer.
Zerssen, D. V. (1987). Die Klassifikation affektiver Storungen nach ihrem Verlauf. In Ch. Simhandl, P. Berner, H. Luccioni & C. Alf (Hrsg.), Klassifikationsprobleme in der Psychiatrie (S. 203-215). Purkersdorf: Medizinischpharmazeutische Verlagsgesellschaft.
Zerssen, D. V. (1996). Forschung zur pramorbiden Personlichkeit in der Psychiatrie der deutschsprachigen Lander: Die letzten drei Jahrzehnte. Fortschritte der Neurologie-Psychiatrie, 64, 168-183.


Глава 10. Генетические факторы
Г. Вольфганг Майер

1. Введение и постановка проблем

Многие варианты поведения, а также психические расстройства обнаруживают внутрисемейное сходство, более чем случайное: два члена одной семьи чаще демонстрируют похожую выраженность расстройства или чаще страдают одним и тем же расстройством, чем два индивида из нормальной популяции, не являющиеся родственниками. Анализ внутрисемейного сходства в отношении диспозиции поведения и расстройств — предмет научной дисциплины, которая сегодня называется «генетикой поведения», и использует она методы генетики человека и генетической эпидемиологии. Эти названия в какой-то мере вводят в заблуждение, и их не надо понимать буквально: мы не собираемся объяснять семейное сходство исключительно генетическими факторами в узком смысле этого слова. Увеличивать риск заболевания могут как генетические, так и негенетические семейные факторы, являющиеся причинами или условиями (например, Zerbin-Rudin, 1990).
Применяя методы генетики человека и генетико-эпидемиологические методы к паттернам поведения и психическим расстройствам, мы можем поставить следующие вопросы.
1) Можно ли идентифицировать и выделить типы поведения и паттерны расстройства, сходные у членов семьи или обнаруживающие более чем случайное накопление в семье? Какова степень этого сходства?
2) Какие компоненты участвуют в семейном сходстве? (генетические и не-генетические компоненты как причинные условия).
3) Какие генетические причинные факторы и факторы риска можно идентифицировать в «микро»-плоскости генома? Где можно локализовать в геноме гены, модулирующие риск? Какие протеины кодируются этими генами? Какую функцию выполняют эти протеины?
4) Какие механизмы, обусловленные детерминирующими генами, участвуют в развитии фенотипа (то есть в патогенезе генетически детерминированных или частично детерминированных расстройств)?
Работы в области генетики имеют значение также для разработки валидной диагностической системы (Maier & Propping, 1991). В идеале классификация должна быть ориентирована на факторы, являющиеся причинами или условиями, но именно они и неизвестны для большинства психических расстройств. Однако даже если мы не осведомлены о специфических причинах, можно принять следующее предположение: если два члена одной семьи заболели одной и той же болезнью, то в обоих случаях вероятна одна и та же или схожая причина. Таким образом, паттерны семейного накопления свидетельствуют о воздействии похожих причинных факторов. И наоборот, если два случая расстройства в одной и той же семье произошли не одновременно и ясно, что это не более чем случайность, то маловероятно, что в основе лежат схожие, семейно обусловленные, причинные факторы. И, несмотря на то что причинные факторы для психических расстройств еще не достаточно специфицированы, все-таки паттерн семейного накопления помогает определить более или менее гомогенные в отношении их этиологии классы расстройств.

2. Основные понятия: гены, генотип, фенотип

В этой главе обзорно представлены основные понятия генетики человека; более подробно они излагаются в соответствующих учебниках (см., например, Propping, 1989).

2.1. Гены и генные продукты

Генетическая информация содержится в клеточных ядрах в виде участков дезоксирибонуклеиновых кислот. Место, где в геноме (совокупности генетической информации) предусмотрена определенная генетическая информация, называют местом локализации гена, или генетическим локусом, который по причине парного расположения аутосомных хромосом соответственно занят двумя хромосомами. Имеющаяся в локусе информация может быть идентична в обеих хромосомах (гомозиготна) или различна (гетерозиготна). Фактически содержащаяся в этом месте информация и является геном; различные варианты в одном локусе называются аллелями. 22 хромосомы расположены попарно, и в одном локусе всегда присутствуют две аллели. Что касается половых хромосом, это имеет силу только относительно женщин, у мужчин же имеются две различные половые хромосомы (XY). Следовательно, аллели — это гены с принципиально одинаковой функцией (правда, иногда разного качества), расположенные в одном и том же месте. Разные аллели одного гена возникают вследствие мутаций. Гены находятся в хромосомах.
23 пары хромосом (22 пары аутосом и 1 пара половых хромосом) представляют совокупность всех наследственных задатков, содержащихся в клеточных ядрах (геном). В настоящее время благодаря методам молекулярной генетики появилась возможность доказать интериндивидуальные различия (генетическая вариабельность) в самой идиоплазме — ДНК. Поскольку ДНК идентична во всех соматических клетках одного человека, всю генетическую информацию можно извлекать даже из ядер периферийных клеток, например лейкоцитов.
Варианты одного гена могут, таким образом, существенно помочь в объяснении вариабельности признаков и состояний (фенотипов). Меньшая часть (около 5%) генов (так называемых структурных генов) преобразуется (экспримируется) в генные продукты, которые биохимически имеют форму протеинов, остальная же часть генов «безмолвствует». Протеины, например, в качестве ферментов регулируют обмен веществ; протеинами являются рецепторы, структуры транспорта информации в клетках и биохимические корреляты памяти. Различные варианты одного гена реализуются соответственно в разные варианты одного протеина, что может сказываться на его функции количественно или качественно; например, чувствительность рецептора может быть разной в количественном отношении в зависимости от разных вариантов гена, кодирующего этот рецептор. Аллели одного локуса наследуются по законам Менделя, в доминантной или рецессивной форме (см. ниже). Следовательно, и связанная с аллелями выраженность признаков тоже должна передаваться по правилам Менделя.
Генотип свидетельствует о генетической ситуации в определенном локусе, то есть об информации, заключенной в обеих хромосомах. Аллели в этом локусе могут совпадать между собой (гомозиготы) или не совпадать (гетерозиготы). Некоторые варианты одного генотипа в локусе проявляются в фенотипе даже в гетерозиготном состоянии, другие — только в гомозиготном. Если ген даже при его гетерозиготности проявляется в фенотипе, то это называют доминантным генным действием. Если же только гомозиготность вариантного гена (и связанного с ним генного продукта) имеет фенотипические последствия, то говорят о рецессивном генном действии.

2.2. Негенетические факторы

Фенотипическое разнообразие признаков поведения (а следовательно, и вариация личностных факторов или когнитивных способностей, а также проявлений психических расстройств) чаще всего объясняется не только вариацией генотипа. Все без исключения обусловливающие факторы, которые нельзя свести к структурным различиям в ДНК (то есть все негенетические факторы), рассматриваются в генетике как факторы окружающей среды (ср. также главу 14). Таким образом, можно сказать, что в генетике понятие «окружающая среда» определяется более широко, чем в других дисциплинах; факторы окружающей среды могут быть или семейного происхождения (то есть затрагивать нескольких членов одной и той же семьи, когда это нельзя назвать простой случайностью), или индивидуально-специфического (то есть касаться отдельных лиц, не встречаясь в одной и той же семье чаще случайного). Накопление признаков в семье можно точно так же объяснять семейными факторами окружающей среды, как и генетическими факторами. Поэтому в генетическом исследовании всегда необходимо учитывать и факторы окружающей среды.
Эффект действия факторов окружающей среды проявляется в различной форме. Наличие у индивида определенного аллеля может повышать риск возникновения какой-нибудь болезни, однако во многих случаях болезнь не является неизбежным следствием генотипа и для ее возникновения необходимы специфические внешние условия, которые сами по себе не обусловлены генетически. Поэтому говорят о пенетрантности гена (его способности проявляться в фенотипе) или экспрессивности (изменчивости его фенотипического выражения). Эта констелляция сегодня отчасти понятна. Генетическая информация реализуется только при определенных условиях; например, в клеточных ядрах могут образовываться определенные регуляторные метаболиты (индуцированные, скажем, стрессом), которые потом прикрепляются к регуляторным генам, управляющим экспрессивностью гена.

2.3. Отношение фенотип—генотип

Предмет генетического исследования — изучение интериндивидуальной изменчивости признаков и состояний (так называемых фенотипов) средствами молекулярной, биохимической и биометрической генетики. Психологические переменные тоже можно понимать как фенотипы: это и относительно стабильные во времени свойства, такие как личностные признаки, и наступающие время от времени, нередко интермиттирующие состояния (например, эпизоды болезни).
Неслучайное частое проявление одного признака или похожих признаков (фенотипов) в семье может быть обусловлено:
(1) генетическими причинами, то есть определенные аллели повышают вероятность проявления какого-то признака;
(2) факторами семейного окружения, которые неслучайно часто влияют на членов одной и той же семьи;
(3) суммарным взаимодействием или взаимодействием между семейными причинными компонентами (1) и (2); это можно предположить для большинства неорганически обусловленных психических заболеваний, которые обнаруживают семейное накопление. Но взаимодействия могут происходить также между различными семейными и индивидуально-специфическими факторами.
На проявленное поведение могут влиять три типа взаимодействий (Plomin, 1994).
- Пассивное взаимодействие. Если члены семьи живут вместе, то не только генетическая вариантность, но и характеристики семейного окружения у них общие; генетические факторы и факторы окружающей среды ассоциированы друг с другом, и эта ассоциация передается в семье.
- Реактивное взаимодействие. Генетически обусловленное поведение кого-то из членов семьи (идентифицированного случая) индуцирует реакции у связанных с ним лиц, что, в свою очередь, воздействует на идентифицированный случай. Следовательно, эта реакция представляет собой фактор окружения, который передается генетически.
- Активное взаимодействие. Некоторые генетические диспозиции могут мотивировать носителя гена к созданию определенных окружающих условий.
Соотношение между фенотипом и генотипом при большинстве заболеваний неоднозначно (генетическая гетерогения): в основе определенного фенотипа могут лежать разные генетические механизмы.

2.4. Модели передачи генетически сложных расстройств и признаков

При моногенных заболеваниях один ген или различные варианты в одном и том же локусе являются причинами возникновения заболевания. Когда это условие соблюдается, то говорят о некоем каузальном гене, который передается по правилам Менделя (в доминантной или рецессивной форме). Что же касается психических расстройств, то они, даже при семейном накоплении, как правило, не наследуются по закону Менделя. Однако из этого нельзя заключить, что паттерн накопления в семье психических расстройств вызван исключительно негенетическими факторами семейного окружения; паттерн нерегулярного накопления в семье может быть обусловлен также взаимодействием нескольких генов (полигенная передача).
В модели полигенной передачи влиять на выраженность фенотипа могут генетические варианты в различных локусах; эти модулирующие риск гены начинают воздействовать кумулятивно (то есть их эффекты складываются) и возможно даже взаимно замещаются. По этой модели получается, что отдельный ген не является для признака ни достаточным, ни необходимым, не является он и каузальным, а влияет, скорее всего, на вероятность манифестации признака (ген сусцептибельности) (Greenberg, 1993). Когда наряду с генетическими (или полигенетическими) факторами свой вклад в возникновение болезни вносят еще и факторы окружающей среды, то говорят о мультифакториальной передаче.
В мультифакториальной модели передачи поляризация между тем, что обусловлено генетически, и тем, что обусловлено окружающей средой, уже не столь важна; гораздо актуальнее вопрос: какая составляющая часть вариантности обусловлена генетически, а какая — семьей и окружением? Имеют ли место взаимодействия между двумя этими семейными компонентами? Какие специфические гены и какие специфические факторы семейного окружения здесь участвуют и как они воздействуют? Под этим углом зрения можно рассматривать почти все психологически значимые фенотипы; исключений из этого правила до сих пор известно очень мало (одно из них — моногенно обусловленная задержка умственного развития, как при синдроме ломкой Х-хромосомы) (Rousseau et al., 1994).

3. Методы исследования

Исследование фенотипов, накопленных и проявляющихся в семье, может проводиться в разных плоскостях (подробнее см. Khoury, Beaty & Cohen, 1993).
Анализ паттернов семейного сходства фенотипа. Степень сходства по генетически детерминированному признаку варьирует здесь в зависимости от степени биологического родства; следовательно, связывая варианты семейного сходства со степенью родства, можно сделать обратный вывод о степени генетической детерминированности (исследование семьи, близнецов, приемных детей).
Анализ соотношения генотип—фенотип. Здесь следует идентифицировать ассоциации между специфическими фенотипами и специфическими генотипами (изучение ассоциаций) и косегрегацию (общую внутрисемейную передачу) специфических фенотипов и специфических генотипов (анализ сцепления). В прошлые десятилетия был возможен только непрямой доступ к детерминирующему генотипу — через кодируемые им протеины. Эта ситуация изменилась за последние годы, когда стали бурно развиваться молекулярно-генетические методы прямого обследования генетических полиморфизмов (например, замена аминокислоты в каком-либо месте генома). Кроме того, появились методы определения локализации генов, детерминирующих фенотипическую выраженность.
В табл. 10.1 представлены важнейшие типы исследования по обеим проблемным позициям.

Таблица 10.1. Важнейшие типы генетического исследования, ориентированного на клинику
Типы исследования без генетического маркера
Исследование семьи
- Оценка риска повторения
- Оценка релевантности семейных причинных факторов по сравнению с несемейными
- Нозологическая дифференциация между расстройствами
- Обнаружение косегрегирующих признаков и определение уязвимости
High-Risk-исследования (исследования высокого риска)
- Выявление преморбидных отклонений от нормы семейных расстройств
Исследование близнецов
- Дифференциация и квантификация генетической составляющей в семейных факторах
- Оценка влияния взаимодействия ген—окружение
- Оценка релевантности специфических факторов окружения
Исследование приемных детей
- Оценка семейных факторов, обусловленных окружающей средой
Анализы сегрегации
- Констатация семейного или генетического типа передачи
Типы исследования с генетическими маркерами
Исследование ассоциаций
- Ассоциация между определенными вариантами генов (аллелями) и заболеваниями
- Выявление неравновесия сцепления и генов сусцептибельности
Исследование сцепления
- Косегрегация между генетической вариацией в локусе и заболеванием
- Локализация локусов

3.1. Исследование семьи

Накопление признака в семье. Накопление в семье признаков заболевания мы имеем тогда, когда в семьях носителей признака или заболевших наблюдается более высокая болезненность, чем в семьях контрольных лиц. К выбору оптимальной контрольной группы надо подходить с особой тщательностью. Самое оптимальное — когда контрольные лица набираются из общего населения и при этом носители признака или заболевшие учитываются в соответствии с их болезненностью в общем населении; иначе существует опасность, что из-за недооценки частоты признака в контрольной группе получатся в результате неправомерно завышенные данные о накоплении признака.
Информативность исследования семьи. Данные о накоплении в семье какого-то признака, естественно, еще ничего не говорят о том, лежат ли в основе накопления генетические факторы или другие причины, которые тоже могут затрагивать нескольких членов одной и той же семьи (факторы семейного окружения). Несмотря на этот недостаток, в клинической работе исследованиям семьи придается главное значение. Основания для этого следующие.
- Исследования семьи представляют важный критерий валидности для определения тех психических расстройств, накопление которых происходит в семье.
- В исследованиях семьи сравниваются различные, специфические в плане диагноза, группы идентифицированных случаев, что позволяет делать выводы о соотношении между причинами исследуемых заболеваний. Ввиду неосведомленности о патофизиологии психических расстройств, гипотеза о том, что разные паттерны семейной отягощенности свидетельствуют соответственно о разных этиологических или патофизиологических условиях, открывает многообещающие перспективы для этиологии.
Особенно важную информацию о патофизиологии расстройства, накопление которого произошло в семье, могут предоставить проспективные долговременные исследования лиц с повышенным риском заболевания (прежде всего это дети заболевших); такие исследования называются также High-Risk-исследования.
При исследовании семьи, безусловно, необходимы некоторые требования, которые следует соблюдать также и при других типах исследования фенотипов.
- Достоверность идентификации случая и характеристик фенотипа. Опытный специалист при использовании структурированных интервью и операционализированных диагнозов проводит личные интервью с идентифицированными пациентами и опрашивает как можно больше родственников; что касается вообще всех родственников (включая умерших и находящихся вне пределов досягаемости) — рекомендуется изучение анамнеза с чужих слов, по возможности необходимо опросить нескольких информантов, по меньшей мере провести полуструктурированное интервью («family history method»).
- Контрольная группа. Психически здоровых идентифицированных индивидов и их родственников 1-й степени (= контрольная группа) необходимо сравнить.
- Условие «вслепую». Сбор информации и диагностика родственников, которые должны находиться в неведении о статусе идентифицированных индивидов; это условие особенно важно, чтобы оценка не оказалась тенденциозной.
- Постановка диагноза пробандам и родственникам. Для каждого индивида сводится воедино вышеназванная информация, а также и больничная документация (если она имеется), и опытный клиницист проводит на этой основе классификацию на предмет согласованного диагноза («best estimate diagnosis»).
- Репрезентативность. Систематический набор испытуемых в какой-то генеральной совокупности; исследование близнецов, например, существенно информативнее, если набор делается из общей популяции (например, скандинавский регистр близнецов).

3.2. Исследование близнецов

Исследование близнецов представляет собой частную форму исследования семьи. Особая информативность исследования близнецов базируется на разнице (между одно- и двуяйцевыми близнецами) в совпадении генетической информации у близнецовых партнеров при чрезвычайно похожих окружающих условиях в обеих сравниваемых группах.
Разница в совпадении между однояйцевыми и двуяйцевыми парами близнецов (после исключения случайных совпадений) дает сведения о степени генетически детерминированной вариантности: мера совпадения гетерогенных фенотипов — это показатель конкордантности, постоянно выраженных фенотипов — внутриклассовые коэффициенты.
Как правило, на основе исследования близнецов можно оценить лишь часть вариантности всей совокупности семейных или индивидуальных окружающих факторов, без точной спецификации последних. Однако биометрические анализы с более сильными предпосылками допускают также спецификацию отдельных окружающих факторов (таких, как стиль воспитания или критические, изменяющие жизнь события) (Kendier, 1993).
Информативность исследования близнецов во многих отношениях ограничена.
- Предположение о тождественности условий окружающей среды. Предположение о тождественности условий окружающей среды для двуяйцевых пар близнецов по сравнению с однояйцевыми — проблематично. Это ограничение в особенности касается пренатальных условий. Однояйцевые близнецы имеют одну плаценту, то есть внутриматочно круги кровообращения обоих близнецовых партнеров непосредственно связаны друг с другом, а при беременности двуяйцевыми близнецами обычно имеются две плаценты. Если плацента только одна, то инфекции матери во время беременности, которые поражают одного из близнецов, естественно, затрагивают и другого по причине общего круга кровообращения, что совсем не обязательно при наличии у каждого близнецового партнера своей плаценты. Родовые осложнения, которые чаще встречаются при родах однояйцевых близнецов, также могут ввести в заблуждение. Что касается социализации, то здесь спорным является также утверждение, что по отношению к однояйцевым близнецам, которые особенно похожи друг на друга по генетическим причинам, родители ведут себя точно так же, как по отношению к более отчетливо различающимся двуяйцевым близнецам. Возможно, эта разница в воспитании иногда воздействует на поведение. Влияние этих различных окружающих условий можно оценить, исследуя близнецов, разлученных в раннем детстве.
- Репрезентативность.
а) Репрезентативность относительно всех близнецов. В идеале обследованные близнецовые пары должны набираться из общей популяции. Выборки близнецов в специальных учреждениях (например, интернат, детский дом и пр.) могут вносить искажения в результаты исследования, так как некоторые выявленные сходные особенности близнецов могут быть обусловлены не генетически, а условиями их пребывания в этих учреждениях. Репрезентативность нарушается, кроме того, нередко наблюдаемой разницей в согласии. Однояйцевые близнецы больше похожи друг на друга, чем двуяйцевые пары, в том числе и относительно готовности участвовать в научных исследованиях. Следствием этой возможной разницы может быть пониженная квота рекрутирования двуяйцевых близнецов, в результате чего возможна относительная переоценка показателей конкордантности у однояйцевых близнецовых пар.
б) Репрезентативность в отношении других, неблизнецовых популяций. Близнецовые пары по сравнению с другими лицами отличаются и своим пренатальным развитием, и перинатальными условиями, и социализацией. У близнецов бывает особенно много осложнений во время внутриутробного периода и при родах, вес при рождении в среднем меньше, чем у единственного новорожденного, совместная жизнь со сверстником, братом или сестрой, создает особую ситуацию воспитания и социализации. Все эти факторы влияют, возможно, на психическое развитие и могут тем самым поставить под вопрос репрезентативность выборок близнецов.

3.3. Исследование приемных детей

Если исследования близнецов показывают, как влияет на риск заболевания (показатели конкордантности) систематическая вариация генетической изменчивости, то предмет исследования приемных детей — влияние на болезненность систематической вариации факторов семейного окружения. Для этого существуют различные исследовательские стратегии.
(1) Подверженность каким-либо заболеваниям или выраженность дифферентности какого-то поведения можно сравнивать: с одной стороны, приемные дети, получившие некий признак от своих родителей, с другой — приемные дети, родители которых не являлись носителями данного признака.
(2) Сравнение болезненности данным заболеванием: с одной стороны, биологические родители заболевших приемных лиц, с другой — биологические родители здоровых приемных лиц.
(3) Болезненность можно сравнивать и следующим образом: с одной стороны, приемные дети (то есть в доме здоровых приемных родителей), взятые от заболевших родителей, с другой — их родные братья и сестры, оставшиеся у родителей.
В исследованиях приемных детей (1) и (2) наблюдаемая разница в болезненности интерпретируется как генетически обусловленная; при форме (3) — как обусловленная окружением («shared environment»).
При исследовании приемных детей предпосылается, что выбор приемных родителей происходит случайно и независимо от социального статуса и формы заболевания биологических родителей. При форме исследования (3) предполагают, что усыновление ребенка, у которого один из родителей болен, не зависит от поведения ребенка. Эти посылки, однако, не всегда отражают действительность, что ограничивает информативность исследований приемных детей.
Причины могут быть следующие.
- «Selective Placement» (выборочное размещение). При исследовании приемных детей предполагается, что генетические условия не зависят от окружающих условий приемной семьи. При передаче детей чаще всего стараются выбрать такую приемную семью, которая соответствовала бы социальной среде биологических родителей. Однако есть основания полагать, что социальная среда биологических родителей в некотором отношении зависит от их генетических задатков (например, взаимосвязаны интеллект и социальный слой, а выраженность интеллекта отчасти генетически обусловлена). Таким образом, основная предпосылка — независимость генетических задатков у родителей усыновленного ребенка и условий среды в приемной семье — оказывается под вопросом.
- Когда происходит усыновление. Усыновление часто происходит после того, как ребенок уже прожил вместе со своими биологическими родителями сколько-то времени. Следовательно, уже невозможно гарантировать выполнение названной выше предпосылки независимости.
- Усыновление как критическое, изменяющее жизнь событие. Усыновление (и причины, приводящие к нему) само по себе является критическим, изменяющим жизнь событием, которое может вызвать психические расстройства у приемного ребенка. Индуцированные таким образом психические расстройства, скорее всего, не репрезентативны для всей совокупности расстройств с тем же диагнозом. Далее, эта точка зрения ограничивает сопоставимость усыновленных и не усыновленных детей одной и той же семьи.

3.4. Анализ сегрегации

С помощью биометрического анализа паттерна накопления в семье какого-то расстройства можно (даже без использования генетических маркеров) решить, с каким модусом генетической трансмиссии особенно хорошо согласуется наблюдаемый паттерн накопления. Особенную важность имеет предварительное решение; соответствует ли наблюдаемому паттерну семейной отягощенности тот или иной тип наследования (доминантный и рецессивный) или влияние оказывают несколько генов. Здесь, впрочем, надо оговориться, что в анализе сегрегации (без применения генетических маркеров) альтернативные модели трансмиссии разделяются очень нечетко.

3.5. Исследование генетических ассоциаций

Исследования ассоциаций позволяют констатировать частоту варианта какого-то гена у носителей признака или заболевших по сравнению с контрольными лицами (Propping et al., 1994). Частота аллелей бывает разной за счет двух различных механизмов.
- Аллель кодирует генный продукт (протеин), который ответствен за возникновение болезни.
- Локус аллеля соседствует с каким-то локусом в той же самой хромосоме, и этот последний кодирует генный продукт, ответственный за возникновение болезни. Между аллелями на маркере и на месте болезни существует неравновесие по сцеплению, а это означает, что в обследованных популяциях они проявляются сверх случайного часто или редко.
При изучении генетических ассоциаций могут получиться неправомерно завышенные результаты, особенно если носители признака и контрольные лица не были достаточно сопоставлены друг с другом. Это условие не всегда можно обеспечить ввиду высокой вариабельности аллельных частот в различных популяциях.
При методе «Haplotype Relative Risk» используется внутренний контроль, благодаря чему можно создать совершенное в популяционно-генетическом отношении сопоставление между случаями и контрольными случаями. Единица обследования здесь — не независимый идентифицированный пациент, а независимое ядро семьи (ребенок, отец, мать), включающее идентифицированного пациента (рис. 10.1). По причине удвоенного набора хромосом маркерный локус каждого из родителей замещен в парной форме, а всего, следовательно, оба родителя несут четыре вместе взятые выраженности, из которых две передаются дальше на заболевшего идентифицированного пациента. Другие два аллеля, не переданные на идентифицированный случай, образуют контрольные случаи. Этот алгоритм, естественно, применим только тогда, когда оба родителя гетерозиготны по маркерному локусу. Эта убедительная, все больше признаваемая методика имеет свои ограничения: идентифицированные пациенты должны быть относительно молоды, так как требуется знание генотипа их родителей; а значит, этим методом невозможно исследовать психические расстройства в пожилом возрасте (например, синдромы деменции).


Рис. 10.1. Метод «Haplotype Relative Risk». Аллели, переданные больному от родителей, сравниваются с не переданными аллелями

3.6. Исследование сцепления

Объект анализа сцепления — это семьи с более чем одним случаем заболевания; анализ сцепления устанавливает, передается ли генетическая вариация в каком-то локусе вместе с заболеванием (Propping et al., 1994), а также переносится ли выраженность в каком-то локусе вместе с фенотипическим признаком (косегрегация). В основе косегрегации (в случае ее наличия) могут лежать, в свою очередь, два механизма:
- Локус кодирует протеин, который ответствен за возникновение болезни.
- Локус находится рядом с другим локусом на хромосоме, этот последний кодирует генный продукт, ответственный за возникновение болезни.
Таким образом, в анализах сцепления генетический маркер несет информацию не только о том локусе, где он находится, но и о некотором регионе на геноме. Исследования сцепления с ДНК-маркерами представляют собой чрезвычайно эффективное средство для выяснения локализации генов болезни, потому что достаточно разместить на геноме относительно небольшое количество маркеров, чтобы локализовать регионы с возможными генами болезни. Минимальное число маркеров, необходимое для получения более или менее полной информации обо всем геноме, — 300-500. Это так называемое сканирование генома является первым шагом к отграничению гена какой-то болезни. Вслед за тем с помощью других методов надо установить, какой из нескольких тысяч (как правило) генов в сцепленной области является геном болезни.
Метод анализа генетического сцепления был введен главным образом с целью идентификации каузальных генов при моногенных заболеваниях (например, при болезни Хантингтона). Несмотря на то что применение этого метода при многофакторных заболеваниях проблематично, в последнее время он все же успешно использовался при генетически комплексных заболеваниях (например, при сахарном диабете, тип I). В настоящее время исследование сцеплений считается также многообещающим методом для выяснения локализации генов, которые влияют на возникновение психических расстройств.

3.7. Моделирование на животных

Некоторые варианты человеческого поведения можно моделировать у животных, например зависимость от алкоголя и опиатов можно получить даже у мышей и крыс. «Craving», выраженность симптоматики при воздержании, развитие толерантности, повышенная чувствительность к приятным эффектам и пониженная — к токсичным, — все это показывает отчетливый изоморфизм у всех видов (Begleiter & Kissin, 1995).
Генетические детерминанты поведения животных можно исследовать гораздо более систематично, чем поведение человека, в частности, манипулируя генотипами у животных при их разведении. Например, исследуют степень генетической детерминированности поведения животных и отдельные детерминирующие это поведение гены, после чего на основании общего для всех видов изоморфизма делают гипотетические заключения о поведении человека и его генетической детерминированности.

4. Генетика отдельных психических расстройств и диспозиции поведения

4.1. Деменция при болезни Альцгеймера (DAT)

Накопление в семье DAT подтверждается исследованиями семьи. Показатель болезненности сильно зависит от возраста. В одной из последних, особенно скрупулезных работ по изучению семьи (обследовались лица вплоть до 85-летнего возраста) риск повторения у родственников 1-й степени пациентов с DAT составляет 30% по сравнению с 11% у контрольных лиц (Silverman et al., 1994); другие авторы тоже приводят близкие значения (Maier & Heun, 1996). В среднем, в случаях семейного накопления первичное заболевание наступает в более раннем возрасте. Чем раньше заболевает идентифицированный пациент, тем чаще риск повторения у родственников. Упомянем одну издавна известную особенность DAT — это большие семьи с большим количеством заболевших, с распределением через родословное древо по доминантному типу. Убедительных исследований близнецов не проводилось, так что в прошлые десятилетия существовала гипотеза, что это заболевание не имеет генетического происхождения, а связано с окружающей средой (например, с токсинами в окружающей среде). Однако вполне вероятно, что генетические и негенетические причинные факторы релевантны в равной мере. Из негенетических факторов риска с наибольшей уверенностью можно говорить на основании эпидемиологических исследований о ранней черепно-мозговой травме.
Но между тем в противоположность всем другим психическим расстройствам за исключением алкоголизма в азиатских популяциях (см. ниже) во многих случаях можно привести и прямое доказательство генетической обусловленности, по крайней мере генетического влияния, путем идентификации каузальных генов или генов сусцептибельности.
(1) Благодаря исследованиям генетического сцепления удалось выделить три подгруппы среди больших семей, отягощенных DAT (с ранним началом заболевания), соответственно каузальный ген был идентифицирован конкретно в хромосомах 1, 14 и 21. Известны несколько мутантных генов, которые в настоящее время исследуются на предмет их функции. Эти мутантные гены могут объяснить бОльшую часть семейных случаев болезни (моложе 55 лет), но они ничего не говорят по поводу случаев DAT, начинающихся после 65-го года жизни, которые составляют между тем подавляющее большинство.
(2) Решающее значение для определения генетических факторов риска DAT имели исследования генетических ассоциаций, мотивированные тем, что у пациентов с DAT обнаружились отклонения от нормы в обмене веществ, а именно липопротеинов. Удалось установить, что у пациентов с DAT чаще других присутствует аллель Apo-E4, другие два аллеля — Apo-E2 и -E3 — встречаются реже (Corder et al., 1994). Ни один из опытов репликации до сих пор не поставил под сомнение ассоциацию между Apo-E4 и DAT. В большинстве случаев у лиц, семейно отягощенных DAT, отчетливо наблюдалась более высокая частота Apo-E4, чем при изолированных заболеваниях DAТ. Кроме того, выявился ген-доза-эффект (Gen-Dosis-Effekt): носители двух Apo-E4-аллелей (гомозиготы) обнаруживали по сравнению со всеми другими генотипами максимальный риск заболевания. Носители только одного аллеля Apo-E4 показывают повышенный риск по сравнению с испытуемыми одного с ними возраста без аллеля Apo-E4.
Таким образом, рано начинающиеся случаи заболевания DAT в семье, возможно, представляют собой моногенные заболевания, вызванные мутацией, а семейные деменции при болезни Альцгеймера, начинающиеся в более позднем возрасте, очевидно, являются комплексными в генетическом отношении расстройствами. Вероятно, возникновению часто появляющегося, поздно начинающегося расстройства могут содействовать различные гены, при этом Apo-E4 представляет собой один из нескольких генетических факторов риска. Следовательно, Apo-E4-ген — не каузальный ген, а ген сусцептибельности. Другие сусцептибельные гены для DAT в настоящее время не известны (Greenberg, 1993).

4.2. Шизофрения

В большинстве работ по исследованию семьи указывается на характерное повышение вторичных случаев болезни у родственников больных шизофренией по сравнению с родственниками здоровых лиц (1-16% против 0-2%) (см. табл. 10.2). По мнению многих авторов, некоторое накопление в семье шизофрении имеет место, правда, и в семьях пациентов с другими психотическими расстройствами, чего не наблюдается в семьях пациентов без психотических расстройств (Kendler & Diehl, 1993).

Таблица 10.2. Градуированный по возрасту риск повторения психических расстройств у родственников 1-й степени по сравнению с контрольными лицами из общего населения
Диагнозы
Болезненность в течение всей жизни у родственников идентифицированного пациента 1-й степени
Болезненность в течение всей жизни в общем населении
Шизофрения
Coryell & Zimmerman, 1988 (RDC/DSM-III)
1,4%
0,0%
Gershon et al., 1988 (RDC/DSM-III)
3,1%
0,6%
Kendler et al., 1993c (DSM-III-R)
8,0%
1,1%
Maier et al., 1993a (RDC/DSM-III)
5,2%
0,5%
Parnas et al., 1993 (DSM-III-R) [Проспективное обследование детей, матери которых больны шизофренией, и контрольных лиц (Копенгагенское High-Risk-исследование).]
16,2%
1,9%
Биполярное расстройство
Gershon et al., 1988 (RDC/DSM-III)
7,2%
6,7%
Maier et al., 1993a (RDC/DSM-III)
7,0%
1,8%
Униполярная депрессия
Gershon et al., 1988 (RDC/DSM-III)
16,7%
0,3%
Kendler et al., 1993d (DSM-III-R)
31,1%
22,8%
Maier et al., 1993a (RDC/DSM-III)
21,6%
10,6%
Алкогольная зависимость
Maier et al., 1993b (DSM-III-R)
17,3%
6,8%
Паническое расстройство / Агорафобия
Noyes et al., 1986 (DSM-III-R)
17,1%
1,8%
Weissman et al., 1993 (DSM-III-R)
18,7%
1,1%
Maier et al., 1993b (DSM-III-R)
7,9%
2,3%
Простые фобии
Fyer et al., 1990 (DSM-III)
31,0%
11,0%
Социофобии
Fyer et al., 1993 (DSM-III-R)
16,0%
5,0%
Генерализованное тревожное расстройство
Noyes et al., 1987
19,5%
3,5%

Во многих опубликованных работах по исследованию близнецов доказывается релевантность генетических факторов для возникновения шизофрении (табл. 10.3). Оценка той составляющей этиологической вариантности, которая объясняется генетическими факторами, была вычислена из соотношения показателей конкордантности и составляет примерно 50% (метаанализ всех опубликованных работ по McGue & Gottesman, 1991); факторы семейного окружения, по-видимому, не играют решающей роли.

Таблица 10.3. Результаты последних работ по изучению близнецов (MZ — монозиготные, DZ — дизиготные)

<< Пред. стр.

стр. 9
(общее количество: 47)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>