<< Пред. стр.

стр. 11
(общее количество: 54)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

резистентность для того, чтобы помочь врачу в выборе препаратов после неудачи лечения, в


63
данный момент считается стандартом лечения (JAMA 2002; 288:222). Для того чтобы реко-
мендовать конкретный метод проведения этого анализа, а именно генотипирование,
фенотипирование, генотипирование и фенотипирование или виртуальное фенотипирование,
сейчас недостаточно данных (JAMA 2002; 288:222). Следует избегать эмпирических изменений
терапии, хотя можно сделать некоторые обобщения о перекрестной резистентности и
последовательности назначения лекарств:

Неудача лечения препаратами класса ИП
После неудачи лечения ИП иногда бывает эффективно применение двух ИП, обычно
саквинавира + ритонавира, индинавира + ритонавира, ампренавира + ритонавира или
лопинавира/ритонавира.
Замена неэффективного ИП другим ИП с наибольшей вероятностью будет успешной, если
вирусная нагрузка на момент замены относительно низкая.
У индинавира и ритонавира почти полная перекрестная резистентность; эти препараты
комбинируют для увеличения уровня индинавира.
Некоторые данные указывают на то, что ИП с большей вероятностью будут эффективны
после лечения нелфинавиром, чем после неэффективности другого ИП, поскольку мутация
резистентности к нелфинавиру D30N не приводит к перекрестной резистентности к другим
ИП. Однако на фоне терапии нелфинавиром может возникнуть мутация L90M, которая
приводит к перекрестной устойчивости к ИП.
Ампренавир и лопинавир/ритонавир могут обладать большей активностью против ВИЧ,
устойчивого к другим ИП.
При неэффективности лечения ампренавиром, особенно если он усилен ритонавиром,
обычно возникает мутация I50V, которая ведет также к снижению чувствительности к
лопинавиру.
При первой неудаче лечения при применении ИП-содержащей схемы часто обнаруживается
минимальная резистентность или отсутствие резистентности вируса к ИП. Поэтому многие
из приведенных здесь соображений относительно выбора последовательности ИП не
актуальны, если смена схемы лечения происходит на ранних этапах.

Неудача лечения препаратами класса ННИОТ
Предполагается, что у пациентов, лечение которых препаратами класса ННИОТ становится
неэффективным, развивается обширная перекрестная резистентность ко всему этому
классу, если только результаты анализа на резистентность не показывают обратного.
Самой распространенной причиной резистентности к ННИОТ является мутация K103N,
которая обеспечивает высокую резистентность вируса к делавирдину, невирапину и
ифавиренцу.
Некоторые менее часто встречающиеся мутации резистентности к ННИОТ могут
обеспечивать резистентность к некоторым, но не всем ННИОТ. Например, мутация Y181C
ассоциируется с устойчивостью высокого уровня к невирапину, но с меньшей резис-
тентностью к ифавиренцу. Однако клинических данных о рациональной последо-
вательности применения ННИОТ недостаточно.

Неудача лечения НИОТ
Мутации резистентности к аналогам тимидина (41L, 67N, 70R, 210W, 215Y/F, 219Q)
развиваются на фоне приема зидовудина и ставудина и вызывают резистентность ко всем
НИОТ, включая тенофовир.
Мутация M184V, которая развивается при приеме ламивудина, обеспечивает высокую
резистентность вируса к ламивудину и небольшое снижение чувствительности к диданозину


64
и зальцитабину. Она может усилить чувствительность дикого либо резистентного вируса к
зидовудину, ставудину или тенофовиру.
Перекрестная резистентность к диданозину, абакавиру и тенофовиру может быть вызвана
мутациями 65R, 74V и 115L.
Резистентность к абакавиру вероятна при M184V и 3–4 мутациях резистентности к аналогам
тимидина.
Резистентность к тенофовиру вероятна при трех и более мутациях резистентности к
аналогам тимидина, включая либо 41L, либо 210W, либо обе.
Комплекс полинуклеозидной резистентности Q151M обеспечивает резистентность вируса ко
всем НИОТ.
Инсерция T69, которая всегда присутствует при наличии мутаций резистентности к
аналогам тимидина, обеспечивает резистентность ко всем НИОТ и тенофовиру.
Схема, включающая препараты всех трех классов: применение такой схемы связано с
риском развития полирезистентности ко всем существующим классам препаратов, если
схема окажется неэффективной; недостаточно информации о фармакологических
взаимодействиях некоторых комбинаций препаратов; недостаточно данных клинических
испытаний. Тем не менее, такие схемы могут быть наиболее эффективными при лечении
пациентов, у которых неэффективны стандартные схемы, включающие препараты двух
классов.

МНОЖЕСТВЕННЫЕ НЕУДАЧИ ЛЕЧЕНИЯ. После многих курсов лечения и развития резистент-
ности вируса ко многим препаратам становится все труднее подобрать комбинацию
антиретровирусных препаратов, которая бы полностью подавляла вирусную репликацию.
Токсичность и несоблюдение пациентом режима лечения также ограничивают возможности
выбора. Однако антиретровирусное лечение в этой ситуации, несмотря на вирусологическую
неэффективность, часто приводит к клиническому улучшению (J Infect Dis 2000; 181:946).
Предположительно это объясняется снижением жизнеспособности вируса и его способности к
репликации по сравнению с вирусом дикого типа, что показывают клинические испытания in vivo и
исследование способности к репликации in vitro (J Virol 2001; 75:6410; Nat Med 2001; 7:712). Целью
терапии при вирусологической неудаче и невозможности назначения полностью подавляющей
вирусную репликацию схемы лечения остается профилактика ВИЧ-ассоциированных нарушений и
сохранение или увеличение количества лимфоцитов CD4 (JAMA 2002; 288:222).




65
Антиретровирусные препараты
Антиретровирусные препараты, утвержденные FDA
Таблица 4-14. Антиретровирусные препараты, утвержденные FDA для лечения
ВИЧ-инфекции

Генерическое Патентованное Производитель Дата
название название утверждения
(аббревиатура) FDA

Зидовудин (AZT, ZDV) Ретровир GlaxoSmithKline Март 1987

Диданозин (ddI) Видекс Bristol Myers-Squibb Октябрь 1991

Зальцитабин (ddC) Хивид Hofman-La Roche Июнь 1992

Ставудин (d4T) Зерит Bristol Myers-Squibb Июнь 1994

Ламивудин (3TC) Эпивир GlaxoSmithKline Ноябрь 1995

Саквинавир в твердых Инвираза Hoffman-La Roche Декабрь 1995
желатиновых капсулах
(SQV-hgc)

Ритонавир (RTV) Норвир Abbott Laboratories Март 1996

Индинавир (IDV) Криксиван Merck & Co., Inc. Март 1996

Невирапин (NVP) Вирамун Boehringer Ingelheim Июнь 1996

Нелфинавир (NFV) Вирасепт Agouron Pharmaceuticals Март 1997

Делавирдин (DLV) Рескриптор Pharmacia Апрель 1997

Зидовудин/Ламивудин Комбивир GlaxoSmithKline Сентябрь 1997
(AZT/3TC)

Саквинавир в мягких Фортоваза Hoffman-La Roche Ноябрь 1997
желатиновых капсулах
(SQV-sgc)

Ифавиренц (EFV) Сустива DuPont Pharmaceuticals Сентябрь 1998

Абакавир (ABC) Зиаген GlaxoSmithKline Февраль 1999

Ампренавир (APV) Агенераза GlaxoSmithKline Апрель 1999

Лопинавир/ритонавир Калетра Abbott Сентябрь 2000
(LPV/r)

Зидовудин/ламивудин/а Тризивир GlaxoSmithKline Ноябрь 2000
бакавир (AZT/3TC/ABC)

Тенофовир Виреад Gilead Sciences Октябрь 2001
дизопроксила фумарат
(TDF)


66
Таблица 4-15. Нуклеозидные аналоги
Зидовудин Диданозин Зальцитабин Ставудин Ламивудин Абакавир Тенофовир
Торговое название Видекс и Видекс ЕС
Ретровир Хивид Зерит Эпивир Зиаген Виреад
Капсулы 100 мг и Капсулы, покрытые Капсулы15, 20, 30 Таблетки Таблетки Таблетки
Формы выпуска Таблетки 0,375 и
таблетки 300 мг кишечнорастворимой и 40 мг 150, 300 мг 300 мг 300 мг
0,75 мг
оболочкой 125, 200, 250 и
Капсулы Комбивир: Раствор для Капсулы Таблетки
400 мг (Видекс ЕС)
зидовудин 300 мг приема внутрь Комбивир: Тризивир:
+ ламивудин 150 мг Таблетки 25, 50, 100 и 150 мг, 1 мг/мл зидовудин 300 мг зидовудин
содержащие буферные + ламивудин 300мг
Таблетки Тризивир: Капсулы Зерит
вещества 150мг + ламивудин
зидовудин 300 мг XR 75 и 100 мг
150 мг
+ ламивудин 150 мг Порошок для приготовления Раствор для
+ абакавир
+ абакавир 300 мг раствора для приема внутрь приема внутрь
300 мг
100, 167 и 250 мг 10 мг/мл
Раствор для в/в
инъекций 10 мг/мл Таблетки 200 мг, содержащие Таблетки
буферные вещества, для Тризивир:
приема 1–2 раза в сутки зидовудин 300 мг
+ ламивудин
Порошок для применения в
150 мг
педиатрии 4 г/240 мл
+ абакавир 300 мг
300 мг два раза в сутки Таблетки или раствор для >60 кг: 40 мг 150 мг два раза в 300 мг 2 раза в 300 мг 1 раз в
Рекомендуемые дозы 0,75 мг три раза
или в составе Комбивира приема внутрь* 2 раза в сутки или сутки, 300 мг сутки или в
в сутки сутки
(с ламивудином) по Зерит XR 100 мг 1 раз в сутки или составе
>60 кг: капсулы Видекс ЕС:
1 капсуле 2 раза в сутки 1 раз в сутки в составе Тризивира
400 мг 1 раз в сутки;
или в составе Тризивира (с зидовудином
Комбивира
таблетки: 200 мг 2 раза в <60 кг: 30 мг
(с ламивудином и (с зидовудином) и
сутки или 400 мг 1 раз в сутки; 2 раза в сутки или
абакавиром) по 1 таб. 1 капс. 2 раза в ламивудином)
порошок: 250 мг 2 раза в Зерит XR
2 раза в сутки сутки или в 1 табл. 2 раза в
сутки или 500 мг 1 раз в сутки 75 мг 1 раз в
составе сутки
сутки
<60 кг: капсулы Видекс ЕС:
Тризивира (с
250 мг 1 раз в сутки;
зидовудином и
таблетки: 250 мг 1 раз в сутки
абакавиром)
или 125 мг 2 раза в сутки;
1 табл. 2 раза в
порошок: 167 мг 2 раза в
сутки
сутки или 250 мг 1 раз в сутки
<50 кг: 2мг/кг
2 раза в сутки
85%
Биодоступность при 60% 30–40% 86% 86% 83% 25–39%
пероральном приеме
Уровень v на 55% Уровень ^
Нет; переносимость Нет
Влияние приема пищи; Нет Нет Нет
может улучшаться при
взаимодействия с Алкоголь ^
Видекс ЕС – принимать Принимать с
приеме во время еды
пищевыми продуктами за 1 час до еды или уровень пищей, лучше
через 2 часа после еды абакавира на жирной
41%
Видекс – принимать
за 30 минут до еды или
через 2 часа после еды



67
Таблица 4-15. Нуклеозидные аналоги (продолжение)
Зидовудин Диданозин Зальцитабин Ставудин Ламивудин Абакавир Тенофовир
Период полувыведения 1,1 часа 1,6 часа 1,2 часа 1,0 час 3–6 часов 1,5 часа 17 часов
из сыворотки крови
Период полувыведения 3 часа 25–40 часов 3 часа 3,5 часа 12 часов >12 часов от 10 до 50 часов
из клетки
Проникновение в ЦНС 60% 20% 20% 30–40% 10% 30% ?
(% от уровня в
сыворотке крови)
Метаболизируется до
Выведение Выводится с мочой (50%) Выводится с Выводится с мочой Выводится с мочой Метаболизиру- С мочой
глюкуронида зидовудина мочой (70%) (50%) в неизмененном ется: 82% мета-
(GAZT) виде олитов выводят-
ся с мочой
GAZT выводится с мочой
Угнетение костного Панкреатит Перифери- Периферическая Минимальная Гиперчувстви- Минимальная
Основные побочные
мозга: анемия и/или ческая нейропатия тельность (2– токсичность
эффекты токсичность
Периферическая нейропатия
нейтропения нейропатия 5%) с
Нельзя назначать Иногда непере-
Токсичные эффекты, Непереносимость со стороны
лихорадкой,
Субъективные жалобы: Стоматит в комбинации с носимость со
свойственные всему ЖКТ – тошнота, диарея
тошнотой, рво-
непереносимость со диданозином во стороны ЖКТ,
классу препаратов** Видекс ЕС лучше той, анорекс-
стороны ЖКТ, головная время беремен- лактацидоз
переносится, меньше ией, кашлем,
боль, бессонница, ности*** (предполагается,
побочных реакций со стороны одышкой,
астения но случаев
ЖКТ недомоганием, лактацидоза
Нельзя назначать в кореподобной зарегистриро-
комбинации со ставудином во сыпью вано не было)
время беременности*** Повторный
прием может
вызвать
угрожающую
жизни реакцию
Метадон v уровень Метадон v уро-
Рибавирин может Увеличивает
Лекарственные Нет Нет Нет
ингибировать AUC диданозина
диданозина на 41%; вень ставудина на
взаимодействия
фосфорилирование на 44%
возможно потребуется 27%. Коррекции
зидовудина; по увеличить дозу диданозина дозы не Может
возможности не требуется. увеличивать
Тенофовир увеличивает AUC
назначать одновременно сывороточную
диданозина на 44%. Антагонизм с
Антагонизм со концентрацию
Назначать 250 мг 1 раз в зидовудином
ставудином цидофовира,
сутки
валацикловира,
ганцикловира
* Для взрослых раствор диданозина для применения в педиатрии фармацевт может смешать с жидкими антацидами. См. инструкции по применению на вкладыше к упаковке.
** Лактацидоз с жировой дегенерацией печени развивается редко, но относится к угрожающим жизни состояниям.
*** Во время беременности нельзя назначать комбинацию диданозина и ставудина из-за риска развития лактацидоза.




68
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Таблица 4-16. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Невирапин Делавирдин Ифавиренц

Торговое название Вирамун Рескриптор Сустива

Формы выпуска Таблетки 200 мг Таблетки 100 мг и Капсулы 50, 100 и 200 мг
200 мг
Раствор для приема Таблетки 600 мг
внутрь 50 мг/5 мл

Рекомендуемые дозы 200 мг внутрь 1 раз в 400 мг внутрь 3 600 мг внутрь 1 раз в сутки перед сном
сутки 14 дней, затем раза в сутки
200 мг внутрь 2 раза
в сутки

Биодоступность при >90% 85% 42%
пероральном приеме

Влияние приема пищи; Нет Нет Абсорбция возрастает на 50% при приеме с
взаимодействия с жирной пищей; не принимать препарат после
пищевыми продуктами приема жирной пищи
Принимать натощак, особенно таблетки, для
минимизации побочных эффектов

Период 25–30 часов 5,8 часа 40–55 часов
полувыведения из
сыворотки крови

Период Метаболизируется Метаболизируется Метаболизируется ферментами цитохрома
полувыведения из цитохромом Р450 цитохромом Р450 Р450 (смешанный ингибитор/индуктор
клетки (индуктор CYP3A4) (индуктор CYP3A4) CYP3A4)
80% выводится с 51% выводится с 14–34% выводится с мочой
мочой (метаболиты мочой (<5% (<1% неизмененным), 16–61% с калом
глюкуронидазы, <5% неизмененным),
неизмененным), 10% 44% с калом
с калом

Основные побочные Сыпь (в 15–30% Сыпь (в 10–15% ЦНС: головокружение, «отключение»,
эффекты случаев); отмена случаев) сонливость, бессонница, патологические
требуется в 7% сновидения, спутанность сознания, амнезия,
Токсичные эффекты, Отмена требуется
случаев, редко — возбуждение, галлюцинации, снижение
свойственные всему в 4% случаев
синдром Стивенса- концентрации внимания – у 40–50%
классу препаратов Джонсона пациентов, обычно проходит в течение
Повышенная
2–3 недель (препарат следует принимать
активность
Гепатит с некрозом перед сном)
трансаминаз
печени. Следует
регулярно Отмена ифавиренца из-за его токсичного
Головная боль
действия на ЦНС требуется в 2,6% случаев;
определять
показатели функции
Сыпь (5–10%); отмена требуется
печени
в 1–7% случаев, редко — синдром Стивенса-
Джонсона
Тератогенность (отмечается в
исследованиях на обезьянах cynomolgus);
нельзя назначать беременным, женщины
при приеме этого препарата должны
использовать надежные средства
контрацепции
Ложноположительные результаты теста на
каннабиноиды (марихуану)
Гепатит




70
Ингибиторы протеазы (ИП)
Таблица 4-17. Ингибиторы протеазы
Индинавир Ритонавир Саквинавир Нелфинавир Ампренавир Лопинавир/ритонавир
Криксиван Норвир Инвираза Фортоваза Вирасепт Агенераза Калетра
Поставщик Merck Abbott Roche Roche Agouron/Pfizer GlaxoSmithKline Abbott
Форма выпуска Капсулы 200, 333, 400 мг Капсулы 100 мг Капсулы твердые Капсулы мягкие Капсулы 250 мг Капсулы 50, 150 мг Капсулы: лопинавир 133
желатиновые 200 мг желатиновые 200 мг мг + ритонавир 33 мг;
Раствор для приема Порошок для Раствор для приема
внутрь 600 мг/7,5 мл приема внутрь внутрь 15 мг/мл Раствор для приема
50мг/г внутрь: лопинавир 80 мг
+ ритонавир 20 мг/мл
Обычная (не 800 мг каждые 8 часов; 600 мг 2 раза в Не следует назначать 1200 мг 3 раза в сутки 1250 мг 2 раза в сутки 1200 мг 2 раза в сутки 400/100 мг (3 капсулы или
усиленная) доза сутки*; без ритонавира (см. или 750 мг 3 раза в (капсулы) 5 мл) 2 раза в сутки
Диданозин в
(большинство ИП табл. 4-20) сутки
лекарственной форме, Диданозин в 1400 мг 2 раза в сутки
усиливаются содержащей буферные лекарственной (раствор для приема
ритонавиром, см. вещества, следует форме, содержащей внутрь)
табл. 4-20) принимать через час буферные
после приема вещества, следует
индинавира принимать через два
часа после приема
ритонавира
Уровень v на 77%; Уровень ^ на 15%; Уровень ^ в 6 раз; Уровень ^ в 2-3 Жиры v AUC на Жир ^ AUC на 50–80%;
Влияние приема При одновременном
пищи; приеме с раза; 20%;
Принимать за 1 час до По возможности Если принимать без Принимать во время еды
взаимодействия ритонавиром прием
еды или через 2 часа принимать во время ритонавира, то с Принимать во время Можно принимать
с пищевыми пищи не оказывает

<< Пред. стр.

стр. 11
(общее количество: 54)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>