<< Пред. стр.

стр. 14
(общее количество: 54)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

глицеридов наиболее часто развивается при применении ИП-содержащих схем ВААРТ,
особенно включающих ритонавир. Ифавиренц и, возможно, невирапин повышают уровни
общего холестерина и холестерина ЛПВП; впрочем, неясно, оказывает ли защитное действие
повышение холестерина ЛПВП. Пациентам с высоким риском в качестве начальной терапии


84
предпочтительнее назначать схему ВААРТ без ингибиторов протеазы. Для пациентов, получа-
ющих схему, содержащую ИП, и страдающих гиперлипидемией, переход к схеме, не содержа-
щей ИП, может способствовать улучшению липидного баланса. Различные сообщения о
переходе к схемам, содержащим два НИОТ плюс ифавиренц, невирапин или абакавир, обычно
свидетельствуют о частичной или полной обратимости гиперлипидемии и резистентности к
инсулину, вызванных ИП (J Acquir Immun Defic Syndr 2001; 27:229; Clin Infect Dis 2000; 31:1266)
(см. табл. 4-25). Вирусная нагрузка в этих исследованиях в основном сохранялась на хорошем
уровне, хотя у пациентов с исходной резистентностью к НИОТ при назначении комбинации из
трех НИОТ наблюдалась вирусологическая неэффективность новой схемы.
Лечение дислипидемии проводится в соответствии с рекомендациями NCEP (см. табл. 4-21).
Следует иметь в виду, что многие статины не могут применяться вместе с ИП или ННИОТ, при
назначении других следует тщательно следить за состоянием пациента.
Рекомендации ACTG (Clin Infect Dis 2000; 31:1216), NCEP (JAMA 2001; 285:2486) и IAS-USA
(JAMA 2002; 288:222):
Обследование перед началом терапии: оценка риска и определение липидного спектра, в
том числе уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и ЛПВП и триглицеридов после 8
(лучше 12) часов голодания. Голодание необходимо для точного измерения триглицеридов
и расчета холестерина ЛПНП, оно практически не влияет на уровень общего холестерина.
При уровне триглицеридов >400 мг/дл результаты измерения уровня холестерина ЛПВП не
всегда достоверны.
Наблюдение: липидограмму повторяют через 3–4 месяца, затем в зависимости от
полученных результатов и оценки риска (не реже одного раза в год).
Изменения образа жизни: при триглицеридах >400 мг/дл, холестерине >240 мг/дл и ЛПВП
<35 мг/дл следует рекомендовать диету, физические нагрузки и избавление от лишнего
веса.
Уровни триглицеридов >1000 мг/дл (ACTG) или >500 мг/дл (NCEP): изменения образа
жизни + медикаментозная терапия, как правило, назначают гемфиброзил 600 мг два раза в
сутки или фенофибрат 54–160 мг ежедневно.


Таблица 4-21. Факторы риска, уровень ЛПНП, цели и показания к лечению согласно
рекомендациям NCEP

Целевой
Риск Медикаментозная терапия
уровень
ЛПНП?**
Атеросклероз коронарных артерий <100 мг/дл Риск развития в течение 10 лет >20%:
или атеросклеротическое ЛПНП >130 — рекомендуется терапия;
поражение других сосудов, диабет ЛПНП 100–130 — на усмотрение врача
или множественные факторы риска
Множественные факторы риска при Риск развития в течение 10 лет 10–20%*:
<130 мг/дл
?2 факторах, таких как: курение, ЛПНП >130 — рекомендуется терапия
гипертензия, ЛПВП <40, Риск развития в течение 10 лет <10%*:
наследственные факторы ЛПНП >160 — рекомендуется терапия
0–1 факторов риска <160 мг/дл ЛПНП >190 — рекомендуется терапия
ЛПНП 160–190 — на усмотрение врача

* Риск, обусловленный множественными факторами, в том числе возрастом, уровнями
холестерина и ЛПВП, систолическим давлением.
?
** Основные мероприятия: изменения образа жизни, как то: диета, физические упражнения, сни-
жение веса. Диета: снижение содержания насыщенных жиров (<7% калорий), снижение содер-
жания холестерина (<200 мг/дл), повышение содержания клетчатки (20–30 г/день), снижающие

85
холестерин ЛПНП растительные станолы и стеролы (2 г/день), белок 15% калорий, углеводы
50–60% всех калорий — в основном сложные. Медикаментозная терапия — см. табл. 4-22.
Таблица 4-22. Гиполипидемические препараты (JAMA 2001; 285:2486)

Препарат Эффект Взаимодействие с ИП + ННИОТ и
противопоказания

Статины* ЛПНП v на 18–66% Предпочтительный класс средств,
назначаемых при ^ холестерина
ЛПВП ^ на 5–15%
ЛПНП
ТГ v на 7–30%
Аторвастатин 10 мг/день или
правастатин 20 мг/день
Флувастатин + церивастатин –
возможные альтернативы, но данные
ограничены
Нельзя назначать ловастатин и
симвастатин
Не назначать препараты этого класса
при заболеваниях печени

Вещества, усиливающие ЛПНП v на 16–30% Избегать из-за неясного
секрецию желчных кислот взаимодействия с ИП и ННИОТ
ЛПВП ^ на 3–5%
Тгhjuh без
изменений

Фибриновая кислота* ЛПНП v на 6–30% Применяется при ^ холестерине
ЛПНП + ^ ТГ
ЛПВП ^ на 10–20%
Гемфиброзил и фенофибрат
ТГ v на 20–50%
Не назначать при почечной и
печеночной недостаточности

Никотиновая кислота ЛПНП v на 6–25% Применяется при ^ ТГ и ^
(ниацин) холестерине ЛПНП
ЛПВП ^ на 15–35%
Может вызывать резистентность к
ТГ v на 20–50%
инсулину
Никотиновая кислота относительно
противопоказана при резистентности
к инсулину

* Применение комбинаций статинов с фибратами требует тщательного наблюдения.




86
Таблица 4-23. Одновременное применение статинов и ингибиторов протеазы

Препарат Метаболизм Взаимодействие с ИП/ННИОТ

Ловастатин, CYP3A4 (Nephron Не назначать одновременно с ИП и
симвастатин 1993; 65:410; South делавирдином.
Med J 1998; 91:202;
Нет данных о применении
AIDS 2002; 16:569)
одновременно с ифавиренцем и
невирапином. Одновременно назначать
не рекомендуется.

Флувастатин CYP2C9 (Int J Clin Взаимодействие с нелфинавиром.
Pharmacol Ther 1995;
Одновременное применение с
33:246)
индинавиром, саквинавиром,
ритонавиром, ампренавиром,
лопинавиром/ритонавиром,
ифавиренцем или невирапином не
изучалось.

Церивастатин Данные ограничены Одновременное применение с
индинавиром, саквинавиром,
ритонавиром, ампренавиром,
нелфинавиром,
лопинавиром/ритонавиром,
ифавиренцем или невирапином не
изучалось.

Аторвастатин CYP3A4 (AIDS 2002; Возможно одновременное применение
16:569) с индинавиром, саквинавиром,
ритонавиром, ампренавиром.
Лопинавир/ритонавир ^ уровень
аторвастатина в 6 раз.
AUC аторвастатина ^ на 79% при
приеме ритонавира в комбинации с
саквинавиром в мягких желатиновых
капсулах и в 5,8 раза при приеме
лопинавира/ритонавира. Высокие дозы
назначать с осторожностью.

Правастатин* Не взаимодействует с Возможно одновременное применение
цитохромом Р450 (Clin с индинавиром, саквинавиром,
Pharmacol Ther 1998; ритонавиром, ампренавиром,
63:332; AIDS 2002; лопинавиром/ритонавиром.
16:567)
AUC правастатина увеличивается на
33% при приеме
лопинавира/ритонавира (но
уменьшается на 50% при приеме
ритонавира в комбинации с
саквинавиром).

* Согласно рекомендациям комитета ACTG, правастатин является препаратом выбора для
лечения пациентов, принимающих ИП и ННИОТ (Clin Infect Dis 2000; 31:1216).


87
ГИПЕРТРИГЛИЦЕРИДЕМИЯ. В норме уровень триглицеридов натощак <200 мг/дл. Повышенный
уровень — от 200 до 500 мг/дл. Очень высокий уровень — >500 мг/дл. Пациентов с очень
высокими уровнями триглицеридов следует агрессивно лечить, чтобы предотвратить развитие
атеросклероза и панкреатита. Варианты лечения следующие:
диета с очень низким содержанием жиров (<15% калорий);
снижение веса;
физическая активность, в том числе аэробная нагрузка;
прием фибратов и/или ниацина;
прием статинов (аторвастатин в большей степени влияет на уровень триглицеридов, чем
другие статины).

Таблица 4-24. Лечение гиперлипидемии (Clin Infect Dis 2000; 31:1216)

Нарушение Альтернатив- Дополнительные
Препараты выбора
липидного баланса ные препараты сведения
Изолированный Начинать с низкой дозы и
Статины Ниацин*
высокий холестерин постепенно ее повышать.
ЛПНП При одновременном
применении с ИП
возможно развитие
миопатии.
Высокий уровень Статины или Назначить Сочетание может
холестерина и фибраты сначала один повысить риск миопатии.
триглицеридов препарат, затем
добавить другой
Высокие Сочетание может
Фибраты Статины
триглицериды повысить риск миопатии.
(изолированно)

* Добавлено авторами.

Гепатотоксичность
Все антиретровирусные препараты оказывают токсичное действие на печень. Нуклеозидные
аналоги, особенно ставудин, диданозин и зидовудин, могут вызывать лактацидоз и жировую
дистрофию печени. ИП, особенно ритонавир, могут вызывать лекарственный гепатит; случаи
гепатита описаны также при приеме ННИОТ, особенно невирапина (J Infect Dis 1998; 177:533;
AIDS 1998; 12:2722; Lancet 1997; 349:924).
Усугубление нарушений функции печени на фоне АРТ также наблюдается у пациентов,
страдающих вирусными гепатитами В и С. Часто неясно, отражает ли это неблагоприятную
реакцию на антиретровирусные препараты или является следствием восстановления функции
иммунной системы и повышения цитолитической активности, направленной на борьбу с вирусом
гепатита (AIDS 1998; 12: 2116; AIDS 1998; 12:2289; Clin Infect Dis 1998; 27:1255). Несмотря на
такие сообщения, при проспективных исследованиях групп ВИЧ-инфицированных пациентов с
гепатитом С обнаруживаются очень умеренные изменения функции печени по сравнению с
пациентами без хронического гепатита С; при этом отсутствуют необратимые изменения (JAMA
2000; 283:74). Хронический гепатит с положительным HBsAg обычно поддается лечению
ламивудином, но может обостриться, если прием этого препарата прекращается по каким-либо
причинам; вирус гепатита В часто приобретает резистентность к ламивудину на фоне терапии.
Тенофовир активен против вируса гепатита В, в том числе штаммов, резистентных к ламивудину,
и должен рекомендоваться для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов с гепатитом В.
Невирапин, по всей видимости, является наиболее гепатотоксичным из всех имеющихся в
настоящий момент антиретровирусных препаратов. За ним следует ритонавир, принимаемый в


88
полной дозе (JAMA 2000; 283:74). Лекарственный гепатит на фоне приема невирапина может
протекать по-разному. Ранний лекарственный гепатит развивается в первые 12 недель лечения,
чаще встречается у женщин и пациентов с высоким количеством лимфоцитов CD4, клинически
проявляется симптомами, похожими на гиперчувствительность, и может приводить к некрозу
печени. Вторая форма развивается позже в процессе лечения и клинически протекает как
классический лекарственный гепатит. Ни ритонавир, ни невирапин не являются более
гепатотоксичными для пациентов с хроническими вирусными гепатитами, поэтому их можно
назначать ВИЧ-инфицированным с вирусными гепатитами. Тем не менее, на фоне терапии
следует регулярно определять активность печеночных ферментов. Всем пациентам,
принимающим невирапин, независимо от того, есть ли у них заболевание печени, первое
определение активности трансаминаз необходимо проводить в ранние сроки от начала терапии
(см. табл. 4-13). Пациентам с печеночной недостаточностью следует снизить дозы зидовудина,
всех ИП и всех ННИОТ.

Повышение кровоточивости у больных гемофилией
При приеме ингибиторов протеазы у пациентов с гемофилией А и В наблюдалось увеличение
частоты спонтанных кровотечений. В большинстве случаев наблюдались кровотечения в мягкие
ткани и суставы (гемартрозы). Однако также сообщалось о случаях более серьезных
кровотечений, в том числе внутричерепных и кровотечений из ЖКТ. В среднем кровотечения
развивались через 22 дня после начала терапии ИП. Некоторые пациенты получали
дополнительно факторы свертываемости при продолжении лечения ИП (Hemophilia 2000; 6:487).

Остеопения / остеопороз и остеонекроз / аваскулярный некроз
Остеонекроз и аваскулярный некроз – еще одно возможное позднее осложнение ВААРТ.
Сообщалось о 67 случаях остеонекроза у ВИЧ-инфицированных пациентов (Clin Infect Dis 2000;
31:1488; Ann Intern Med 2002; 137:17). Распространенность этой патологии, согласно сообщениям,
основанным на результатах МРТ, составляет от 1,3% до 4,4%. Чаще развивается асептический
некроз головки бедра; у многих пациентов имеются другие факторы риска, такие как алкоголизм,
гиперлипидемия, терапия гиполипидемическими препаратами, тестостероном, кортикостероидами
и повышенная свертываемость крови. Исследования плотности костей с помощью ДЭРА
показывают, что остеопения и остеопороз встречаются относительно часто, хотя очевидной связи
их с приемом конкретных препаратов или классов препаратов, а также липодистрофией нет (AIDS
2000; 14:F63). Чувствительность рентгенографического метода недостаточна для диагностики
аваскулярного некроза. При отсутствии симптомов обследование на предмет костных изменений
не рекомендуется, однако при наличии клинических симптомов или факторов риска следует, по
возможности, выполнить компьютерную томографию или МРТ.
Таблица 4-25. Исследования последствий переходов на другие схемы лечения
(см. Topics in HIV Medicine 2002; 10:47)*
Переход от Кол-во Кол-во Резистент- Морфологические
Липиды крови
ИП к исследо- пациентов ность к изменения
ваний инсулину
ТГ v Холес- Накопление Липоатрофия
теринv жира

Невирапину 10 984 10/10v** 5/10v** 4/6 v 3/7v -
Ифавиренцу 15 910 7/15 v 3/15 v 4/9 v 3/11 v -
Абакавиру 7 640 4/5 v 4/6 v 1/2 v - 4/7 v
* Количество и сводные результаты исследований, изучавших коррекции схем лечения по поводу гиперли-
пидемии, резистентности к инсулину или перераспределения жировой ткани. Числители показывают
количество исследований, в которых через 24–52 недели обнаружилось обозначенное изменение
состояния, знаменатель показывает общее количество исследований, в которых сообщалось о данном
параметре.
** Количество исследований, показавших указанное изменение / количество исследований, в которых
изучался этот показатель.



89
Таблица 4-26. Подбор доз АРВ препаратов при почечной и печеночной недостаточности
Название Обычная доза для Доза при СКФ>50 Доза при СКФ 10-50 Доза при СКФ<10 Доза при гемодиализе Доза при Печеночная
препарата взрослого мл/мин мл/мин мл/мин перитонеальном недостаточность
диализе

300 мг два раза в 300 мг два раза в Обычная доза 300 мг раз в сутки 300 мг раз в сутки 300 мг раз в сутки 200 мг два раза в
Зидовудин
сутки сутки сутки
При весе >60 кг: Обычная доза 50% обычной дозы 25% обычной дозы 25% обычной дозы* 25% обычной дозы Эмпирическое
Диданозин
400 мг один раз в снижение дозы
Принимать после
сутки или 200 мг два диализа*
раза в сутки
При весе <60 кг
250 мг один раз в
сутки или 125 мг два
раза в сутки
При весе >60 кг: Обычная доза При весе >60 кг: При весе >60 кг: При весе >60 кг: 20 мг При весе >60 кг: 20 мг Нет данных: обычная
Ставудин
40 мг два раза в 20 мг каждые 20 мг каждые каждые 24 часа каждые 24 часа доза
сутки 12-24 часа 24 часа При весе <60 кг: 15 мг При весе <60 кг: 15 мг
При весе <60 кг: При весе <60 кг: При весе <60 кг: каждые 24 часа каждые 24 часа
30 мг два раза в 15 мг каждые 15 мг каждые Принимать после
сутки 12–24 часа 24 часа диализа*
0,75 мг три раза в 0,75 мг три раза в 0,75 мг три раза в 0,75 мг три раза в Нет данных Нет данных Обычная доза
Зальцитабин
сутки сутки сутки сутки
300 мг в сутки Обычная доза Клиренс креати- 300 мг каждые 300 мг каждые 7 дней Нет данных: не назначать Не назначать
Тенофовир
нина 30-50 мл/мин: 7 дней Принимать после
300 мг каждые 300 мг после диализа*
2 дня завершения
Клиренс креати- 12 часов диализ
нина 10-29 мл/мин: (обычно каждые
300 мг каждые 7 дней)
3-4 дня
150 мг 2 раза в сутки 150 мг 2 раза в 150 мг в сутки 150 мг, затем 50 мг в 150 мг, затем 25–50 мг 50 мг в сутки Нет данных: обычная
Ламивудин
сутки сутки или 150 мг в сутки доза
через день или
300 мг каждые 72–96
часов
300 мг 2 раза в сутки Обычная доза Обычная доза Обычная доза Обычная доза Обычная доза Нет данных: обычная
Абакавир
доза
600 мг в сутки Вероятно, допусти- Обычная доза Вероятно, допусти- Обычная доза (не Обычная доза Эмпирическое
Ифавиренц † † §
ма обычная доза ма обычная доза удаляется) (не удаляется) снижение дозы

200 мг один раз в Обычная доза Обычная доза Обычная доза Обычная доза Обычная доза Эмпирическое
Невирапин §
сутки х 14 дней, затем снижение дозы
200 мг два раза в
сутки


90
Таблица 4-26. Подбор доз АРВ препаратов при почечной и печеночной недостаточности
Название Обычная доза для Доза при СКФ>50 Доза при СКФ 10-50 Доза при СКФ<10 Доза при гемодиализе Доза при Печеночная
препарата взрослого мл/мин мл/мин мл/мин перитонеальном недостаточность
диализе
400 мг три раза в Обычная доза Вероятно, допустима Вероятно, Вероятно, допустима Маловероятно удаление Эмпирическое
Делавирдин † ‡ §
сутки обычная доза допустима обычная обычная доза при диализе из-за снижение дозы
‡ ‡
доза связывания с белками
750 мг три раза в Обычная доза Обычная доза Обычная доза Обычная доза Обычная доза Эмпирическое
Нелфинавир §
сутки или 1250 мг два снижение дозы
Принимать после
раза в сутки диализа
800 мг три раза в Обычная доза Обычная доза Обычная доза Обычная доза Нет данных: вероятно, 600 мг каждые
Индинавир ll ‡ §
сутки допустима обычная доза 8 часов
600 мг два раза в Обычная доза Обычная доза Обычная доза Обычная доза Нет данных: вероятно, Эмпирическое
Ритонавир ‡ §
сутки допустима обычная доза снижение дозы
Инвираза: 1000 мг Обычная доза Обычная доза Обычная доза Обычная доза Нет данных: вероятно, Эмпирическое
Саквинавир ‡ §
два раза в сутки, допустима обычная доза снижение дозы
400 мг два раза в
сутки или 1600 мг
один раз в сутки
ll
(с ритонавиром)
Фортоваза: 1200 мг
три раза в сутки
1200 мг два раза в Обычная доза Скорее всего, Вероятно, Нет данных: вероятно, Нет данных: вероятно, При нарушениях
Ампренавир ll ‡
сутки обычная доза допустима обычная допустима обычная допустима обычная доза‡ средней тяжести:
‡ ‡
доза доза 450 мг два раза в
сутки
400/100 мг два раза в Обычная доза Вероятно, допустима Вероятно, Обычная доза Нет данных: вероятно, ?
Лопинавир/ ‡
сутки обычная доза допустима обычная допустима обычная доза
ритонавир
доза
* В дни диализа принимать препарат после диализа. При гемодиализе выводится значительное количество диданозина (Clin Pharm Ther 1996; 60:535), ставудина (Antimicrob Agents
Chemother 2000; 44:2149), зальцитабина, ламивудина, тенофовира и нелфинавира (AIDS 2000; 14:89). При гемодиализе практически не выводятся зидовудин (J Acquir Immune Defic
Syndr 1992; 5:242), абакавир, ифавиренц (AIDS 2000; 14:618), невирапин (Nephro Dial Transplant 2001; 16:192), индинавир (Nephro Dial Transplant 2000; 15:1102), ритонавир (Nephron
2001; 87:186), саквинавир (Nephron 2001; 87:186) и лопинавир/ритонавир (AIDS 2001; 15:662).

Собрано недостаточно данных о коррекции доз большинства антиретровирусных препаратов у пациентов, получающих перитонеальный диализ. Ставудин и зальцитабин, которые
выводятся при перитонеальном диализе (что доказано или предполагается), должны приниматься после диализа. Тенофовир не рекомендуется назначать при перитонеальном
диализе. Другие препараты не выводятся при перитонеальном диализе (что доказано или предполагается).

Предположение основывается на законах фармакокинетики. У молекул препаратов, которые с большой вероятностью выводятся, объем распределения <0,7л/кг, связывание с белками
<80% и размер <1500 дальтон.
§
По причине интенсивного метаболизма в печени.
ll
Коррекция дозы при сочетании со вторым ИП – см. табл. 4-20.



<< Пред. стр.

стр. 14
(общее количество: 54)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>