<< Пред. стр.

стр. 39
(общее количество: 54)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

препарата, но не является необходимым для абсорбции. Интервал между приемом лекар-
ственных форм диданозина, содержащих буферные вещества, и ритонавира должен быть
не менее 2 часов.
Рекомендованная схема увеличения дозы для улучшения переносимости со стороны
ЖКТ: 1 и 2 день: 300 мг 2 раза в сутки; 3–5 день: 400 мг 2 раза в сутки; 6–13 день: 500 мг
2 раза в сутки; 14 день и далее: 600 мг 2 раза в сутки.
Режим дозирования комбинации ритонавира и саквинавира (твердые или мягкие
желатиновые капсулы): начальные дозы: саквинавир 400 мг 2 раза в сутки, ритонавир 300 мг
2 раза в сутки. Дозу ритонавира увеличивают до 400 мг 2 раза в сутки на 3 день. Другая
распространенная схема: ритонавир 200 мг 2 дня, 300 мг 3 дня, затем 400 мг 2 раза в сутки.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ. Активность ритонавира интенсивно изучалась, вначале как
отдельного препарата, а в последнее время в комбинации с другими ИП ввиду его способности
ингибировать метаболизм цитохрома Р-450, что повышает величины АUС ингибиторов протеазы в
следующем диапазоне: от 1,5 раз для нелфинавира до более 20 раз для саквинавира. При
комбинировании ИП с ритонавиром в дозе ?400 мг обычно удается достичь терапевтической
концентрации последнего; если используются дозы 100–200 мг 1 или 2 раза в сутки, уровень
ритонавира становится субтерапевтическим, что означает, что в этом случае ритонавир
используется только с целью фармакологического усиления другого ИП.
Ритонавир. Эффективность ритонавира при применении в качестве единственного ИП в схеме
ВААРТ сопоставима с эффективностью индинавира (AIDS 2001; 15:999).
Ритонавир/саквинавир. Комбинация ритонавира с саквинавиром (Инвиразой или
Фортовазой) широко используется в составе схем начальной терапии и схем спасения. Как
было показано в исследовании IRIS, комбинация ритонавира с саквинавиром и ставудином в
качестве начальной терапии столь же эффективна, как комбинация индинавира с двумя НИОТ
(VI CROI, Чикаго, Иллинойс, 1999, тезисы 630). Комбинация ритонавира и саквинавира
является одной из немногих схем лечения, не содержащих НИОТ, где накоплен значительный
опыт применения и получены хорошие вирусологические результаты у ранее не получавших
АРТ пациентов, в том числе при назначении только этой комбинации, без каких-либо
дополнительных АРВ препаратов. В испытании М96-462 у 120 пациентов из 141 (85%),
принимавших ритонавир/саквинавир, через 144 недели вирусная нагрузка снизилась до
уровня <200 копий/мл, хотя некоторым (11%) потребовалось назначение НИОТ с целью
усиления терапии (VII CROI, Сан-Франциско, Калифорния, 2000, тезисы 533). В испытании
Prometheus сравнивалась эффективность комбинации ритонавир + саквинавир с комбинацией
ритонавир + саквинавир + ставудин в качестве начальной терапии. В исследовании приняли

279
участие 208 пациентов, причем, если уровень вирусной нагрузки у пациентов, принимавших
только ритонавир и саквинавир, через 12 недель превышал 500 копий/мл, терапию усиливали
добавлением ставудина. Через 48 недель уровень вирусной нагрузки меньше 500 копий/мл
был у 63% пациентов, получавших ритонавир и саквинавир (без интенсификации ставудином),
и у 68% пациентов, получавших изначально тройную терапию (AIDS 2000; 14:405). В ретро-
спективных исследованиях было показано преимущество ВААРТ на основе ифавиренца перед
комбинацией ритонавира и саквинавира (400/400 мг 2 раза в сутки) (AIDS 2001; 15:1679).
В недавно завершившихся исследованиях оценивалась эффективность схем, включающих
саквинавир 1000 мг 2 раза в сутки и ритонавир 100 мг 2 раза в сутки; фармакокинетические
показатели саквинавира при таком режиме дозирования были значительно лучше, чем при
приеме ритонавира/саквинавира в дозе 400/400 мг 2 раза в сутки (J Acquir Immune Defic Syndr
2001; 27:344). Имеются ограниченные, однако весьма обнадеживающие данные о применении
комбинации саквинавир 1600 мг + ритонавир 100 мг 1 раз в сутки (J Acquir Immune Defic Syndr
2002; 29:464). Применение комбинации ритонавира с саквинавиром в составе схем спасения
дало различные результаты. При назначении комбинации ритонавира, саквинавира и двух
НИОТ пациентам с неудачей лечения нелфинавиром через 60 недель у 58% участников
испытания уровень вирусной нагрузки был <500 копий/мл (VI CROI, Чикаго, Иллинойс, 1999,
тезисы 392). Как и ожидалось, новая схема оказалась наиболее эффективной при
относительно низком уровне вирусной нагрузки на момент смены терапии. В испытании ACTG
359 при использовании комбинации ритонавира, саквинавира и делавирдина адекватное
подавление репликации вируса было достигнуто только у 1/3 пациентов с неудачей лечения
схемой ВААРТ на основе индинавира (J Infect Dis 2000; 182:1375).
Ритонавир/индинавир: с помощью фармакокинетических исследований было продемонст-
рировано благоприятное влияние ритонавира на уровни индинавира, что позволяет принимать
его 2 раза в сутки вместо приема с 8-часовым интервалом (Antivir Res 2001; 6:201). Наиболее
спорным является вопрос о выборе дозы препарата: у режима дозирования 400/400 мг 2 раза в
сутки хорошие фармакокинетические характеристики — более низкий пиковый уровень
индинавира, что снижает риск развития нефролитиаза, но доза ритонавира 400 мг часто плохо
переносится пациентами. Схема индинавир 800 мг + ритонавир 100–200 мг, каждый препарат
2 раза в сутки, лучше переносится, но характеризуется высокой пиковой концентрацией
индинавира и сопряжена с большим риском развития нефролитиаза (HIV Clin Trials 2000; 1:13).
Альтернативной стратегией лечения больных после неудачи лечения схемами, включающими
индинавир, служит их усиление ритонавиром (VII CROI, Сан-Франциско, Калифорния, 2000,
тезисы 534). Режимы дозирования для приема 1 раз в день: индинавир 800 мг + ритонавир 200
мг (J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 25:229) и индинавир 1200 мг + ритонавир 200–400 мг
(J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 25:236). Эти режимы дозирования применялись у
небольшого количества пациентов, и пока никаких определенных выводов сделать нельзя.
Ритонавир/нелфинавир: ритонавир также используется в комбинации с нелфинавиром в
схеме: ритонавир 400 мг 2 раза в сутки + нелфинавир 500–750 мг 2 раза в сутки. Результаты
небольшого пилотного клинического испытания продемонстрировали хорошую противо-
вирусную активность, но высокую частоту возникновения диареи (VII CROI, Сан-Франциско,
Калифорния, 2000, тезисы 393).
Ритонавир/ампренавир: ритонавир увеличивает AUC ампренавира в 2,5 раза и повышает
минимальную концентрацию ампренавира в 10 раз (Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:746;
AIDS 2001; 15:1009). Были изучены схемы, включающие ампренавир 600 мг 2 раза в сутки +
ритонавир 100 мг 2 раза в сутки или ампренавир 1200 мг 1 раз в сутки + ритонавир 200 мг 1 раз
в сутки. Последняя схема — единственная комбинация, включающая ИП, утвержденная FDA
для применения 1 раз в сутки. Когда ампренавир/ритонавир используется в комбинации с
ифавиренцем, рекомендуется следующий режим дозирования: ритонавир 200 мг 2 раза в сутки
+ ампренавир 1200 мг 2 раза в сутки + ифавиренц 600 мг перед сном. Эта комбинация часто
используется в качестве схемы спасения (HIV Clin Trials 2002; 3:125).




280
В испытании MaxCmin1 сравнивалась эффективность двух ИП, усиленных ритонавиром:
индинавир/ритонавир (800 мг/100 мг 2 раза в сутки) и саквинавир/ритонавир (1000/100 мг
2 раза в сутки) у пациентов, как получавших, так и не получавших АРТ в прошлом (XIV
Международная конференция по СПИДу, Барселона, июль 2002, тезисы 1265). Через 48 не-
дель показатели вирусологического ответа были сопоставимы как при анализе лечебного
эффекта (as-treated), так и при ITT анализе с отнесением пациентов, которым была заменена
схема терапии, к группе, в которую они были распределены исходно. Однако при ITT анализе с
приравниванием смены схемы к неудаче терапии уровень вирусной нагрузки <400 копий/мл
был у 68% принимавших саквинавир/ритонавир и у 53% принимавших индинавир/ритонавир.
Связанные с лечением побочные реакции 3/4 степени также значительно чаще отмечались в
группе индинавира, а показатели липидного спектра были лучше у пациентов, принимавших
саквинавир/ритонавир.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Наличие фенотипической резистентности соотносится с наличием основных
мутаций гена протеазы в кодонах 82 и 84 (J Virol 1995; 69:701). У штаммов вируса, выделенных от
пациентов после неудачной монотерапии, выявлялись множественные мутации в кодонах 10, 20,
32, 33, 36, 46, 54, 71, 77, 82, 84 и 90 (Nat Med 1996; 2:760; VII CROI, Сан-Франциско, Калифорния,
февраль 2000, тезисы 565). Начальная мутация в 82 кодоне выявлялась постоянно и, судя по
всему, она необходима для фенотипической резистентности (Antimicrob Agents Chemother 1998;
42:2775). Затем происходят мутации в 54, 71 и 36 кодонах; мутации в 84 и 90 кодонах возникают
позднее и с меньшей частотой.

ФАРМАКОКИНЕТИКА:
Биодоступность: 60–80% (недостаточно изучена). Уровни биодоступности повышаются на
15% при приеме во время еды. Проникновение в ЦНС: препарат в СМЖ не определяется.
Т1/2: 3–5 часов.
Выведение: метаболизируется цитохромом Р-450 CYP3А4>2D6. Ритонавир является мощным
ингибитором цитохрома Р-450 CYP3А4.
Коррекция режима дозирования при почечной или печеночной недостаточности: при
почечной недостаточности применять в стандартных дозах. При гемодиализе небольшое
количество препарата удаляется — принимать после гемодиализа (Nephron 2001; 87:186).
Данные по перитонеальному диализу отсутствуют, но, вероятнее всего, препарат не
удаляется; его следует принимать после диализа. При серьезных заболеваниях печени
рекомендуется эмпирическое снижение дозы.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ. Наиболее часто сообщается о таких побочных эффектах, как
расстройства ЖКТ (тошнота, рвота, диарея, анорексия, боль в животе, нарушения вкуса),
парестезии вокруг рта и на конечностях, астения. Расстройства ЖКТ часто бывают тяжелыми
(J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 23:236), переносимость улучшается при постепенном
повышении дозы препарата и через месяц после начала приема препарата. Побочные реакции
менее выражены при использовании уменьшенных доз в комбинациях с другим ИП.
Гепатотоксичность с повышением активности трансаминаз при использовании ритонавира
встречается чаще и протекает тяжелее, чем при назначении других ИП; риск несколько
возрастает при сопутствующей инфекции гепатитом В или С (JAMA 2000; 238:74; J Acquir Immune
Defic Syndr 2000; 23:236; Clin Infect Dis 2000; 31:1234). Риск гепатотоксичности можно уменьшить,
назначая ритонавир в низких дозах в комбинации с другим ИП. Лабораторные изменения
включают повышение уровня триглицеридов, холестерина, мочевой кислоты, активности
трансаминаз и КФК.
Побочные реакции, общие для всех препаратов данного класса: инсулинрезистентная
гипергликемия, формирование жировых отложений, повышение уровней холестерина и
триглицеридов, возможное усиление кровоточивости при гемофилии. Зависимость между
приемом ИП и остеонекрозом и аваскулярным некрозом головки бедра не установлена.


281
Гиперхолестеринемия и триглицеридемия могут встречаться чаще и протекать тяжелее при
применении ритонавира в сравнении с другими ИП (J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 23:236;
J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 23:261).
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Ритонавир является мощным ингибитором
изоферментов цитохрома Р-450, включая CYP3А4 и 2D6, и может вызывать значительное
повышение концентрации в плазме препаратов, которые метаболизируются этим путем.
Одновременное применение со следующими препаратами противопоказано: амиодарон,
астемизол, бепридил, цизаприд, энкаинид, флекаинид, ловастатин, мидазолам, алкалоиды
спорыньи, пимозид, пропафенон, хинидин, симвастатин, терфенадин, триазолам и экстракт
зверобоя.
При одновременном применении требуется коррекция режима дозирования:
AUC кларитромицина увеличивается на 77% (Clin Infect Dis 1996; 23: 685); снизить дозу
кларитромицина при почечной недостаточности.
Уровни метадона снижаются на 36%.
Уровни дезипрамина увеличиваются на 145%; снизить дозу дезипрамина.
Формы диданозина, содержащие буферные вещества, снижают абсорбцию ритонавира;
между приемом препаратов следует выдерживать не менее чем двухчасовой интервал
(не относится к лекарственной форме диданозина в кишечнорастворимой оболочке).
Концентрация кетоконазола повышается в 3 раза; не превышать дозу кетоконазола 200 мг в
сутки.
Рифампин снижает концентрацию ритонавира на 35%; о комбинированном применении этих
препаратов данных мало; вызывает опасение возможное усиление гепатотоксичности.
Концентрация рифабутина увеличивается в 4 раза; доза рифабутина 150 мг через день или
150 мг 2–3 дня в неделю со стандартной дозой ритонавира.
Концентрация этинилэстрадиола снижается на 40%; перейти на другой метод контрацепции
или использовать двойной метод предохранения от беременности.
Уровни теофиллина снижаются на 47%; необходимо отслеживать уровни теофиллина.
Предполагается взаимодействие с фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином;
сообщалось о токсичности карбамазепина. Необходимо отслеживать концентрации
противосудорожных препаратов в крови.
AUC силденафила увеличивается в 2–11 раз; не применять более 25 мг за 48 часов.
Сообщалось о побочной реакции с возможным летальным исходом при употреблении
МДМА (экстази) (Arch Intern Med 1999; 159:2221).
БЕРЕМЕННОСТЬ: категория В. Исследование тератогенности на грызунах дало отрицательные
результаты; изучение проникновения через плаценту у грызунов показало соотношение
концентраций в пуповинной крови и крови матери 1,15 в середине беременности и 0,15–0,64 на
поздних сроках беременности.




282
Таблица 6-39. Взаимодействие ритонавира с антиретровирусными препаратами

Препарат Изменения концентраций Рекомендации

Саквинавир Саквинавир — ^ в 20раз Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки + ритонавир
400 мг 2 раза в сутки (Инвираза или Фортоваза)
Ритонавир — без
или саквинавир 1000 мг + ритонавир 100 мг 2 раза
изменений
в сутки

Невирапин Ритонавир — v на 11% Стандартные дозы обоих препаратов
Невирапин — без
изменений

Нелфинавир Нелфинавир — ^ в 1,5 раза Ритонавир 400 мг 2 раза в сутки + нелфинавир
500–750 мг 2 раза в сутки (данные ограничены)
Ритонавир — без
изменений

Делавирдин Делавирдин — без Нет данных
изменений
Ритонавир — ^ на 70%

Индинавир Индинавир — ^ в 2–5 раз Индинавир 400 мг 2 раза в сутки + ритонавир
400 мг 2 раза в сутки или индинавир 800 мг +
Ритонавир — без
ритонавир 100 мг 2 раза в сутки
изменений

Ифавиренц Ифавиренц — ^ на 21% Ритонавир 600 мг 2 раза в сутки (500 мг при
плохой переносимости) + ифавиренц 600 мг/сут
Ритонавир — ^ на 18%

Ампренавир Ампренавир — ^ в 2,5 раза Ампренавир 600 мг 2 раза в сутки + ритонавир
100 мг 2 раза в сутки или ампренавир 1200 мг
Ритонавир — без
1 раз в сутки + ритонавир 200 мг 1 раз в сутки.
изменений
Схема ифавиренц/ампренавир/ритонавир:
ритонавир 200 мг 2 раза в сутки + ампренавир
1200 мг 2 раза в сутки + ифавиренц 600 мг на ночь



РОФЕРОН (Roferon) — см. Интерферон (Interferon)

САКВИНАВИР (Saquinavir, SQV)
ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Инвираза (твердые желатиновые капсулы) и Фортоваза (мягкие
желатиновые капсулы) (Roche).
ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: 200 мг капсулы (твердые желатиновые, Инвираза) — 2,50 долл. и
200 мг капсулы (мягкие желатиновые, Фортоваза) — 1,33 долл. Стоимость в год (Фортоваза) —
8738 долл.; стоимость годового курса ритонавира и Фортовазы (400/400 мг 2 раза в сутки) —
8191 долл.
ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-282-7780.
КЛАСС: ингибитор протеазы.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ. Применение саквинавира в мягких
желатиновых капсулах (Фортовазы) как предпочтительной лекарственной формы препарата,
превосходящей по биодоступности твердые капсулы, биодоступность которых составляет только
4% при приеме внутрь, началось с ноября 1997 года. Сейчас Инвираза вновь вводится в
употребление как предпочтительная форма саквинавира в связи с более благоприятной

283
фармакокинетикой при применении в комбинации с ритонавиром и лучшей переносимостью со
стороны ЖКТ по сравнению с Фортовазой. Различия в переносимости со стороны ЖКТ
объясняют тем, что в оболочке капсулы Фортовазы содержатся вещества, вызывающие диарею.
Стандартная доза для Фортовазы: 1200 мг внутрь 3 раза в сутки или с ритонавиром:
саквинавир/ритонавир 400/400 мг 2 раза в сутки или 1000/100 мг 2 раза в сутки. Режим
дозирования для однократного приема в сутки: саквинавир/ритонавир 1600/100 мг.
Стандартная доза для Инвиразы: принимать всегда с ритонавиром: саквинавир/ритонавир
1000/100 мг или 400/400 мг 2 раза в сутки. Режим дозирования для однократного приема в
сутки: саквинавир/ритонавир 1600/100 мг.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ. В большинстве испытаний исследовался саквинавир в форме
Инвиразы либо в качестве монотерапии, либо в комбинации с ритонавиром. Клинические
испытания Фортовазы без ритонавира продемонстрировали лучшую биодоступность и большую
эффективность по сравнению с Инвиразой без ритонавира.
Применение комбинации ритонавира и саквинавира вызвало снижение уровней РНК ВИЧ
на 2–3 log10, которое поддерживалось ?52 недель (листок-вкладыш в упаковке).
В открытом испытании (NV 15355) сравнивали эффективность Инвиразы и Фортовазы;
каждый препарат назначался в комбинации с двумя нуклеозидами пациентам, ранее не
получавшим АРТ, со средним количеством лимфоцитов CD4 429 мкл-1. Согласно результатам
ITT анализа, через 12 недель уровень вирусной нагрузки был <400 копий/мл у 57%
принимавших Фортовазу и 38% принимавших Инвиразу. Через 48 недель у 51% принимавших
Фортовазу вирусная нагрузка была <50 копий/мл. Достигнутый вирусологический ответ
сохранялся через 72 недели от начала терапии. Как ожидалось, вирусная нагрузка
<500 копий/мл через 12 недель или <50 копий/мл через 24 недели предопределяла устойчивый
вирусологический ответ (VI CROI, Чикаго, Иллинойс, февраль 1999, тезисы 165).
Применение комбинаций саквинавира с ритонавиром или нелфинавиром (плюс НИОТ) у
пациентов, не получавших ранее АРТ, с количеством лимфоцитов CD4 >200 мкл-1, показали
высокую эффективность: у 65–80% пациентов удалось добиться снижения вирусной нагрузки
до уровня <500 копий/мл. Такие комбинации подходят также пациентам, у которых наступила
неудача лечения ИП (V CROI, Чикаго, Иллинойс, февраль 1998, тезисы 388, 394b, 396, 422,
423, 427, 510).
В клиническом испытании CHEESE сравнивали эффективность Фортовазы и индинавира,
каждый препарат назначался в комбинации с зидовудином и ламивудином пациентам, ранее
не получавшим АРТ (или принимавших зидовудин менее 12 месяцев), с вирусной нагрузкой
>10 000 копий/мл и количеством лимфоцитов CD4 <500 мкл. По результатам ITT анализа,
через 24 недели уровень вирусной нагрузки был <400 копий/мл у 80% пациентов в каждой
группе, а у 71–74% пациентов уровень вирусной нагрузки был <50 копий/мл. Наблюдалось
необъяснимое, статистически значимое повышение количества лимфоцитов CD4 у пациентов,
принимавших саквинавир (в среднем на 162 мкл-1 против 85 мкл-1) (AIDS 1999; 13:F53). При
анализе данных наблюдения через 48 недель также были получены сопоставимые результаты
в плане восстановления количества лимфоцитов СD4 и вирусной нагрузки.
В клиническом испытании SPICE участвовали 157 пациентов, ранее не принимавших ИП,
которые были рандомизированы на 4 группы: Фортоваза + два НИОТ, нелфинавир + два НИОТ,
Фортоваза + нелфинавир + два НИОТ и Фортоваза + нелфинавир. Через 48 недель уровень
вирусной нагрузки у 45–66% пациентов составил <400 копий/мл при анализе лечебного
эффекта (as-treated), и у 35–51% пациентов <50 копий/мл при ITT анализе. При приеме схем
без НИОТ результаты были хуже; схема из четырех препаратов хорошо переносилась
пациентами и, вероятно, была более эффективной у пациентов, ранее принимавших НИОТ или
с высокой исходной вирусной нагрузкой. Использовался следующий режим дозирования
комбинации ИП: Фортоваза 800 мг + нелфинавир 750 мг 3 раза в сутки. Есть также данные,



284
свидетельствующие о возможности приема данной комбинации 2 раза в сутки (1200/1250 мг
2 раза в сутки) (J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 23:128).
В испытании ACTG 359 сравнивались комбинации саквинавир + ритонавир (400/400 мг 2 раза в
сутки) и саквинавир + нелфинавир (800/750 мг 3 раза в сутки) у 277 пациентов, у которых
наступила неудача лечения индинавиром. Показатели ответа на терапию были сопоставимы в
обеих группах (VII CROI, Сан-Франциско, Калифорния, 2000, тезисы 235).
HIVNAT 001.3 — исследование «перехода», в котором пациентов с вирусной нагрузкой
<50 копий/мл после ?2 лет лечения комбинацией зидовудин/ламивудин + Фортоваза 1400 мг
2 раза в сутки переводили на схему Фортоваза 1600 мг + ритонавир 100 мг + 2 НИОТ (прием
препаратов 1 раз в сутки). После 24 недель терапии у 63 пациента из 69 (93%) вирусная
нагрузка была <50 копий/мл, минимальные уровни саквинавира были в пределах
терапевтического диапазона, схема хорошо переносилась (J Acquir Immune Defic Syndr 2002;
29:464).
В испытании MaxCmin1 сравнивалась эффективность двух ИП, усиленных ритонавиром:
индинавир/ритонавир (800 мг/100 мг 2 раза в сутки) и саквинавир/ритонавир (1000/100 мг
2 раза в сутки) у пациентов, как получавших, так и не получавших АРТ в прошлом (XIV
Международная конференция по СПИДу, Барселона, июль 2002, тезисы 1265). Через
48 недель показатели вирусологического ответа были сопоставимы как при анализе лечебного
эффекта (as-treated), так и при ITT анализе с отнесением пациентов, которым была заменена
схема терапии, к группе, в которую они были распределены исходно. Однако при ITT анализе с
приравниванием смены схемы к неудаче терапии уровень вирусной нагрузки <400 кл/мл был у
68% принимавших саквинавир/ритонавир и у 53% принимавших индинавир/ритонавир.
Связанные с лечением побочные реакции 3/4 степени также значительно чаще отмечались в
группе индинавира, а показатели липидного спектра были лучше у пациентов, принимавших
саквинавир/ритонавир.
В открытом испытании FOCUS сравнивались саквинавир, усиленный ритонавиром (1600/100
мг, 1 раз в сутки) и ифавиренц, оба препарата назначались в сочетании с 2 НИОТ (XLI ICAAC,
Чикаго, 2001, тезисы I-670). В исследовании принял участие 161 пациент, ранее не получавший
АРТ. У ифавиренца переносимость была лучше: в группе саквинавира, усиленного
ритонавиром, 8 пациентов прекратили прием препаратов, тогда как в группе ифавиренца —
только 1. Тошнота возникала у 22% пациентов в первой группе и у 1% во второй, рвота — у 6%
и 0% соответственно. В итоге ифавиренц оказался лучше по данным ITT анализа; в группе
ифавиренца у 81% пациентов уровень вирусной нагрузки снизился <50 копий/мл, а в группе
саквинавира/ритонавира — только у 60% (р=0,008). В каждой из групп не наблюдалось
различия в эффективности терапии между пациентами с начальным уровнем вирусной
нагрузки <100 000 копий/мл и >100 000 копий/мл.
Атазанавир/саквинавир: атазанавир повышает уровни других ИП посредством инги-
бирования изоферментов CYP3A4. В исследовании BMS 009 пациенты, у которых была
вирусологическая неудача на фоне ВААРТ (РНК ВИЧ 2000–100 000 копий/мл), получали
атазанавир + саквинавир в дозе 400/1200 мг 1 раз в сутки (n=34), или 600/1200 мг 1 раз в сутки
(n=28), или ритонавир + саквинавир в дозе 400/400 мг 2 раза в сутки (n=23) (XLI ICAAC, Чикаго,
2001, тезисы LB-16). У пациентов в каждой группе снижение вирусной нагрузки через 24 недели
составило 1–1,5 log10, но при приеме атазанавира были лучше показатели липидного спектра.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. К «большим» мутациям резистентности относятся L90M (наиболее распро-
странена, снижение чувствительности в 3 раза) и G48V (менее распространена, снижение
чувствительности в 30 раз). «Малые» мутации резистентности, возникают в кодонах 10, 54, 63, 71,
73, 77, 82 и 84. Установлено, что у пациентов с клиническими признаками резистентности вируса к
саквинавиру часто обнаруживаются мутации, отвечающие за резистентность к ритонавиру. Также
была продемонстрирована клиническая резистентность к нелфинавиру после неудачи на фоне
терапии саквинавиром, несмотря на отсутствие мутации D30N, характерной для резистентности к
нелфинавиру.


285
ФАРМАКОКИНЕТИКА:
Биодоступность: абсорбция препарата из твердых желатиновых капсул составляет 4% при
приеме с пищей с высоким содержанием жиров; абсорбция мягких желатиновых капсул
(Фортовазы) лучше, чем Инвиразы, но процент абсорбции не установлен. При приеме
Фортовазы во время еды уровень саквинавира увеличивается в 6 раз, поэтому препарат
необходимо принимать в течение 2 часов после основного приема пищи, если он не
усиливается ритонавиром. Пища не влияет на абсорбцию Инвиразы и Фортовазы, если
принимать эти препараты вместе с ритонавиром. Проникновение в ЦНС ничтожно мало
(соотношение концентраций в СМЖ и сыворотке крови составляет 0,02).
Т1/2: 1–2 часа.
Выведение: метаболизируется в печени изоферментом CYP3A4 цитохрома Р-450; 96%
выводится с желчью; 1% выводится с мочой.
Хранение: Инвираза: при комнатной температуре. Фортоваза: 30 дней при комнатной
температуре; более длительное хранение — в холодильнике.
Коррекция дозы при почечной или печеночной недостаточности: при почечной
недостаточности используются стандартные дозы. Препарат не удаляется при гемодиализе
(Nephron 2001; 87:186), и маловероятно, что будет удаляться при перитонеальном диализе.
При печеночной недостаточности рекомендуется эмпирическое снижение дозы.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ: расстройства ЖКТ: тошнота, боли в животе, диарея у 5–15% (Инвираза)
и 20–30% (Фортоваза); головная боль, гепатотоксичность; гипогликемия у пациентов с сахарным
диабетом 2 типа (Ann Intern Med 1999; 131:980). Побочные реакции препаратов данного класса
включают перераспределение жира, повышенные уровни триглицеридов и/или холестерина,
гипергликемию с резистентностью к инсулину и сахарный диабет 2 типа, остеопороз, а также
возможное усиление кровоточивости у больных гемофилией.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:
При одновременном применении требуется коррекция режима дозирования:
AUC силденафила ^ в 2 раза — принимать ?25 мг за 48 часов.
Лекарственные взаимодействия препаратов неопределенной значимости:
Дексаметазон снижает уровень саквинавира.
Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин могут значительно снижать уровень саквинавира;
следить за уровнями противосудорожных средств.
Кетоконазол повышает уровень саквинавира в 3 раза; стандартные дозы.
Кларитромицин повышает уровень саквинавира на 177%, саквинавир повышает уровень
кларитромицина на 45%; стандартные дозы.
Оральные контрацептивы — данные отсутствуют.
Рифампин снижает уровень саквинавира на 80% и противопоказан; с комбинацией
саквинавир/ритонавир назначать рифабутин 150 мг 3 раза в неделю.
Метадон — с саквинавиром (Фортовазой). Отмечено снижение уровня метадона на 8–10%;
коррекции доз не требуется.
Другие препараты, стимулирующие CYP3A4 (фенобарбитал, фенитоин, невирапин,
дексаметазон, карбамазепин) могут снижать уровень саквинавира; следует по возможности
избегать таких комбинаций.
Пищевые добавки, содержащие экстракт чеснока, снижают AUC, концентрации Cmax и Cmin
саквинавира приблизительно на 50% (VIII CROI, Чикаго, Иллинойс, 2001, тезисы 743).
Сок грейпфрута повышает уровни саквинавира.

<< Пред. стр.

стр. 39
(общее количество: 54)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>