стр. 1
(общее количество: 8)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

Министерство Здравоохранения Украины
Крымский медицинский Университет им. С. И. Георгиевского




Т.В. КОБЕЦ, Г.А. БАССАЛЫГО




КУРС ЛЕКЦИЙ
ПО ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ

Учебное пособие
для студентов медицинских университетов,
врачей-интернов и практических врачей.




Симферополь 2000
Кобец Т.В., Бассалыго Г.А. Курс лекций по детской гематологии
(Для студентов-интернов и практических врачей). – Симферополь, 2000.
– C. 77.

Издание второе дополненное и переработанное




В клинических лекциях по детской гематологии рассмотрены
вопросы по этиологии, патогенезу, современных подходах к лече-
нию и профилактике геморрагических диатезов у детей, врожден-
ных гемолитических анемий. Выделены классические синдромы,
позволяющие практическому врачу заподозрить гемабластозы у
ребенка. Изложены особенности гемостаза у детей, и группы ге-
мостатических и антитромбических средств, применяемых при
нарушениях в системе гемостаза.
Лекции рассчитаны на студентов старших курсов, врачей-ин-
тернов, педиатров.


Рецензенты:
зав. кафедрой норм. физиологии, профессор, д.м.н. Шпак С.И.,
д.м.н. профессор кафедры госпитальной терапии Кулагин Ю.И.


Печатается по решению Ученого Совета Крымского медицинского
Университета им. С.И. Георгиевсого
Протокол № 2 от 21.10.1999 г
ВВЕДЕНИЕ

Настоящий выпуск “Клинических лекций по детской гематологии” в ос-
новном предназначен для студентов лечебного факультета. Несмотря на то, что
детская гематология не является профильной ведущей дисциплиной, тем не
менее, в повседневной практике врачу часто приходится сталкиваться с нару-
шениями в гемограмме или в гемостазиограмме у больных. Геморрагические
осложнения часто возникают при гематологических, гастроэнтерологических,
пульмонологических, ревматологических, хирургических, акушерско-гинеколо-
гических, фтизиатрических и других заболеваниях. В настоящее время любой
врач должен разбираться в физиологии и патологии системы гемостаза, мето-
дах исследования различных её компонентов, интерпретации результатов, по-
лученных при помощи лабораторных тестов, чтобы успешно проводить замес-
тительную, антикоагулянтную и тромболитическую терапию. Уметь дифферен-
цировать анемии у детей, назначить вовремя соответствующую терапию, иметь
настороженность в плане развития гемобластозов у детей в различные возраст-
ные периоды, заподозрить заболевание и своевременно направить на консуль-
тацию к специалистам.
В данном курсе сознательно выпущены лекции по анатомо-физиологичес-
ким особенностям кроветворной системы у детей, так как эти разделы подроб-
но изложены в имеющихся учебниках по детским болезням.
Основное внимание в учебном пособии уделено особенностям гемостаза,
геморрагическим диатезам, гемолитическим анемиям, гемобластозам у детей.
По указанным разделам детской гематологии в последнее время появилось много
нового материала в периодической литературе, монографиях, однако эти дан-
ные разобщены и не всегда доступны для студентов, что послужило причиной
создания курса лекций детской гематологии.
В пособии рассмотрены вопросы по клиническим проявлениям заболева-
ний, профилактике, лечению на патогенетической основе. Для лучшего усвое-
ния излагаемого материала лекции иллюстрированы таблицами.
При изложении материала нами использованы новейшие достижения в об-
ласти гематологии, педиатрии, которые получили всеобщее признание.
Мы надеемся, что “Клинические лекции по детской гематологии” помогут
студентам старших курсов усвоить учебный материал по детской гематологии,
а также станут полезными в повседневной работе врачей педиатров.

Доктор мед. наук Кобец Т.В.
Кандидат мед. наук Бассалыго Г.А.



3
СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА

Система гемостаза
Гемостазиология (наука о гемостазе) выделилась в отдельную ветвь меди-
цинских знаний.
Гемостаз – это биологическая система, которая обеспечивает сохранение
жидкого состояния крови в организме в норме и остановку кровотечения при
нарушении целостности сосудистого русла (т. е. свертывающая и противосвер-
тывающая система крови).
Изучение гемостаза все шире входит в клиническую практику. Эти знания
необходимы для правильной диагностики, а, следовательно, для правильного
лечения различного рода кровоточивости и тромбозов.
Кровоизлияния, жизнеугрожающие кровотечения, эмболии и тромбозы –
вот крайняя полоса гемостаза.
Паритет между свертывающей и противосвертывающей системами позво-
ляет поддерживать кровь в жидком состоянии. Текучесть крови – одно из важ-
нейших условий жизнедеятельности организма.
Равновесие между свертывающей и противосвертывающей системами быст-
ро нарушается в экстремальных ситуациях. Противосвертывающая система в
процессе эволюции организма оказалась более слабой и быстрее истощимой.
Труднодоступность вен и быстрое тромбирование иглы при венопункциях
у пациента – первый сигнал о возможной катастрофе.
В процессе свертывания крови принимают участие:
1. Сосудистая стенка
2. Клеточные элементы крови (наиболее изучена роль трпомбоцитов)
3. Плазменные факторы крови.
Процесс гемостаза разделяют на два:
1) первичный гемостаз, сосудисто-тромбоцитарный, или начальный, в ко-
тором принимают участие стенки сосудов, тромбоциты и отчасти эритроциты;
2) вторичный гемостаз, коагуляционный, или собственно свертывание кро-
ви, когда в процесс включаются плазменные факторы коагуляции.
Сосудисто-тромбоцитарный, или начальный, гемостаз играет большую роль
в первичной остановке кровотечения путем образования тромбоцитарной проб-
ки. Причем кроме свертывающих факторов, содержащихся в самих тромбоци-
тах, кровяные пластинки несут на себе ряд плазменных факторов свертывания,
выполняя тем самым транспортную функцию.
В настоящее время выделено ряд факторов тромбоцитарных, принимаю-
щих участие в гемостазе, оценить нарушение в первичном гемостазе можно по
исследованию длительности кровотечения по Дьюке (в N до 4 мин, удлиняется
при поражении первичного гемостаза).

4
Фактор 1 (Р1) – ускоряет процесс превращения протромбина в тромбин;
Фактор 2 (Р2) – ускоряет процесс превращения фибрина в фибрин; Фактор 3
(Р3) – тромбоцитарный тромбопластин, участвует в образовании тромбоплас-
тина (протромбиназы); фактор 4 (Р4) – антигепариновый фактор, который по-
вышает чувствительность фибриногена к тромбину; Фактор 5 (Р5) – свертыва-
ющий фактор, или тромбоцитарный фибриноген, идентичен фибриногену; фак-
тор 6 (Р6) – тромбостенин, сократительный белок кровяных пластинок, обеспе-
чивает ретракцию кровяного сгустка и образование тромбоцитарной пробки;
фактор 7 (Р7) – антифибринолитический фактор; Фактор 8 (Р8) – активатор фиб-
ринолиза; фактор 9 (Р9) – фибринстабилизирующий фактор; фактор 10 (Р10) –
серотонин (5-гидрокситриптомин), сосудосуживающий фактор, обеспечивает
стимуляцию агрегации; фактор 11 (Р11) – аденозиндифосфат (АДФ), является
главным стимулятором агрегации.
Участие тромбоцитов в гемостазе определяется следующими функциями:
1) ангиотрофической (тромбоциты путем “передачи” своей цитоплазмы
питают эндотелиальные клетки);
2) адгезивной (прилипание к месту повреждения эндотелия или чужерод-
ной поверхности);
3) агрегационной (склеивание тромбоцитов в виде сетки и образование
тромбоцитарного тромба);
4) ролью в плазменном гемостазе (тромбоциты выделяют фосфолипиды –
пластиночный фактор 3 (ПФЗ), на котором идет сборка комплексов плазмен-
ных факторов свертывания);
5) репаративной (кровяные пластинки выделяют тромбоцитарный фактор
роста, заставляющий мигрировать к месту повреждения и делиться фиброблас-
ты, макрофаги и гладкомышечные клетки.
Образование тромбоцитарной пробки является первичным механизмом ге-
мостаза по остановке кровотечения и опережает по времени свертывание кро-
ви. В процессах агрегации и адгезии тромбоцитов также принимают участие
плазменные кофакторы – соли магния и кальция, фактор Виллебранда, фибри-
ноген и др.
Основные механизмы тромбоцитарно – сосудистого гемостаза заключают-
ся в следующем. На повреждение сосудистая стенка отвечает спазмом сосудов.
Далее происходит адгезия тромбоцитов к субэндотелиальному слою повреж-
денного сосуда в течение 1-3" после травмы образуется гемостатический тром-
боцитарный тромб. Первичная агрегация запускается АДФ выделяемой из по-
врежденных стенок сосудов и эритроцитов в процессе свертывания, также при-
нимает участие и эритропластин выделяющийся из разрушенных эритроцитов.
Первичная агрегация тромбоцитов в месте повреждения. В дальнейшем наблю-


5
дается освобождение тромбоцитарных гемостатических факторов, что ведет к
наступлению второй волны агрегации тромбоцитов и образованию первичного
гемостатического тромба. Затем происходит ретракция кровяного тромба. Уве-
личение времени кровотечения (проба Дьюка) подтверждает, что первичный
гемостаз осуществляется в основном тромбоцитами, а не свертыванием крови.
На ряду с тромбоцитами массу первичной гемостатической пробки состав-
ляют и эритроциты.
Первичная тромбоцитарная пробка не может надежно остановить кровоте-
чение, особенно из крупных сосудов и сосудов с достаточно высоким давлени-
ем крови. У здоровых людей первичная пробка через определенный промежу-
ток времени стабилизируется фибрином, который образуется в результате вто-
ричного коагуляционного гемостаза.
Коагуляционный гемостаз представляет собой сложный биологический
процесс, в котором в одинаковой степени важны как свертывающие, так и про-
тивосвертывающие механизмы.
В настоящее время известно 13 плазменных факторов свертывания крови.
Согласно международной номенклатуре, их обозначают римскими цифрами.
Некоторые плазменные факторы являются проэнзимами и при превращении в
активную форму – энзимы – их маркируют буквой А.
Фактор I. Фибриноген – белок с высокой моллекулярной массой, синтези-
руется в печени. Под влиянием тромбина превращается в фибрин.
Фактор II. Протромбин – гликопротеин, синтезируется в печени. Важную
роль в его синтезе играет витамин К. Под влиянием протромбиназы превраща-
ется в активную форму – тромбин.
Фактор III. Тканевой тромбопластин – липопротеин с высокой молекуляр-
ной массой, обладает свойствами микромембран. Образует комплекс участвую-
щий во внешнем пути формирования протромбиназы.
Фактор IV. Ионы кальция – активируют ряд факторов и входят в состав
комплексов.
Фактор V. Проакцелерин (Асглобулин, лабильный фактор) – синтезирует-
ся в печени. Входит в состав комплекса, формирующего протромбиназу, осуще-
ствляющую превращение протромбина в тромбин.
Фактор VII. Проконвертин (стабильный фактор) – синтезируется в печени
в присутствии витамина К.
Фактор VIII. Антигемофильный глобулин (АГГ) – протеин, синтезируе-
мый в печени. Состоит из нескольких компонентов, связан с молекулой фактора
Виллебранда. Участвует в формировании протромбиназы по внутреннему пути.
Время полужизни (ВПЖ) – 12-18 ч.
Фактор IX. Плазменный тромбопластиновый компонент, фактор Кристма-


6
са. Образуется в печени, К-витаминозависим, присутствует в плазме и сыворот-
ке, в которых длительно сохраняется, термостабилен. ВПЖ 18-30 ч.
Фактор X. Фактор Стюарта-Прауэра. Образуется в печени, гликопротеин,
К – витаминзависим, присутствует в плазме и сыворотке, в которых длительно
сохраняется, термостабилен. ВПЖ 48-60 ч.
Фактор XI. Плазменный предшественник тромбопластина. Место синтеза
не установлено, глобулин, инактивируется при 56°С, сохраняется в плазме и
сыворотке, активируется и сорбируется каолином и целитом. ВПЖ 60 ч.
Фактор XII. Фактор Хагемана, контактный фактор. Место синтеза не уста-
новлено. Сиалогликопротеин, адсорбируется каолином и целитом. ВПЖ 60 ч.
Фактор XIII. Фибриностабилизирующий фактор, фибринолиза. Место син-
теза неизвестно. Глобулин, термолобилен, стабилен при хранении плазмы, в
сыворотке отсутствует. ВПЖ 3-4 дня. В свертывающей системе различают внут-
ренний и внешний механизмы, активирующие запуск гемостаза.
Для внутреннего механизма необходим контакт белков плазмы с колаге-
ном и другими субэндотелиальными структурами, при этом активируется кон-
тактный фактор (XII) с последующим запуском свертывания крови по внешне-
му механизму. Для внешнего механизма необходимо поступление из стенки
сосуда и тканей в кровь тканевого тромбопластина (III), который в комплексе с
фактором VII образует активатор X. Оба механизма необходимы для нормаль-
ного гемостаза.
В коагуляционном гемостазе выделяют четыре последовательные фазы:
I -формирование активной протромбиназы;
II – образование тромбина;
III – образование фибрина;
IV – послефаза, представленная процессами ретракции и фибринолиза.
Взаимодействие между ферментными и неферментными факторами про-
исходит в сложных белково – липоидных компонентах, которые образуются на
различных ступенях коагуляционного каскада. В активации начальных этапов
свертывания крови участвует калликреин-кининовая система.
При внутреннем механизме активации протромбиназы в контакте с кол-
лагеном или какой – либо другой чужеродной поверхностью активируется фак-
тор XII, который через калликреин-кининовую систему вступает во взаимодей-
ствие с XI фактором и превращает его в активную форму. Эта начальная “кон-
тактная” фаза ускоряется фосфолипидным фактором тромбоцитов (3пф) и не
требует ионов Са (фактор IV). Все последующие фазы коагуляционного каска-
да начиная с активации фактора IX нуждаются в ионизированном кальции. В
первом комплексе факторов внутреннего механизма “XIIа+XI+3пф” активиру-
ется фактор IX; в комплексе “фактор IXа+VIIIСа+++3пф” – фактор X; в комплек-


7
се “фактор Xа+фактор V+Са+3пф” фактору, последний комплекс действует эн-
зимотически на протромбин, превращая его в тромбин (протромбиновый комп-
лекс, протромбиназа).
Во внешнем механизме формирования протромбиновой активности об-
разуется комплекс факторов “III + VII + Са++”, направленный на активацию фак-
тора X. Далее процесс свертывания происходит во вторую фазу – фазу превра-
щения протромбина в тромбин. В третьей фазе тромбин отщепляет фибрино-
пептиды А и В от молекулы фибриногена, превращая их в фибринмономеры,
которые спонтанно полимеризуются в волокна фибрина. Тромбин активирует
фактор XIII, который укрепляет фибрин – полимеры (фибринстабилизирующий
фактор), переводит растворимый фибрин S (solubile) в нерастворимый фибрин
J (insolubile).
В сгустке фибрина задерживается ферментные элементы крови – эритро-
циты, лейкоциты, тромбоциты, последние вызывают уплотнение и ретракцию
сгустка. Для оценки II фазы гемостаза: время свертывания по Ли – Уайту 5-7
мин. – удлиняется при гипокоаугуляции, укорачивается при гиперкоагуляции.
АПТВ – 35-45", удлиняется при гипокоагуляции, укорачивается при гиперкоа-
гуляции. При гиперкоагуляции увеличивается толерантность к гепарину.
Фибринолиз. Свертывающая система функционально взаимосвязана с
фибринолитической, кининовой и системой комплемента. Фибринолитическая
система, обеспечивает лизис фибрина в кровяном русле, запускается теми же
факторами, что и свертывание крови. Фактор XIIа взаимодействует с прекал-
ликреином и высокомолекулярным кининогеном плазмы (ВМК) и активирует
плазминоген. Фибринолиз идет тем быстрее, чем выше локальная концентра-
ция плазминогена в сгустках. Кроме ферментной фибринолитической системы,
в организме происходит неферментный фибринолиз, осуществляемый комплек-
сом гепарин – антитромбин III – адреналин, функционирующим в физиологи-
ческих условиях.
Ингибиторы свертывания крови. Существенная сторона гемостаза – ин-
гибирование процесса свертывания крови. Ингибиторы сохраняют жидкое со-
стояние крови в циркуляции, препятствуют переходу локального тромбообра-
зования в распространенное. Известны две группы естественных ингибиторов
свертывания крови:
1. Первичные, предшествующие свертыванию крови, и
2. Вторичные, образующиеся в процессе свертывания крови, группа про-
теониза.
Антитромбин III является наиболее мощным ингибитором свертывания,
действующим не только как антитромбин, но и как инактиватор факторов Xа,
IXа, XIа, XIIа, VIIа, V. На антитромбин III и его фактор – гепарин приходится 4/


8
5 физиологической антикоагулянтной активности. В семьях с наследственным
дефицитом антитромбина III имеется выраженная наклонность к тромбозам
(тромбофилия). В процессе гемостаза образуются дополнительные антикоагу-
лянты в виде “ отработанных “ факторов свертывания крови: мощный антикоа-
гулянт фибрин (“антитромбин 1”), адсорбирующий и инактивирующий боль-
шое количество тромбина; продукты фибринолиза, также являющиеся антикоа-
гулянтами, делают молекулы фибриногена недоступными воздействию тром-
бина. Поэтому, определение в плазме продуктов расщепления фибриногена и
фибрина (ПДФ) имеет значение в распознавании ДВС – синдрома. В патологи-
ческих условиях могут накапливаться мощные иммунные ингибиторы сверты-
вания крови, специфические антитела против того или иного фактора, напри-
мер ингибиторы факторов 8 и 9 при гемофилии.


ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ГЕМОКОАГУЛЯЦИИ У ДЕТЕЙ
Большинство показателей гемостаза детей в возрасте от 1 года до 14 лет
существенно не отличаются между собой, а также от значений соответствую-
щих показателей у взрослых. У детей до 1 года отдельные величины (время
свертывания крови, содержание тромбоцитов и индекс тромбоцитарной акти-
вации, ряд параметров, отражающих гемостатические свойства кровяного сгу-
стка) могут незначительно отличаться от таковых у детей более старшего возра-
ста, что отражает функциональные особенности периода новорожденности. При
рождении доношеного здорового ребенка имеет место низкий уровень контак-
тного фактора XII (Хагемана) до 0,33 – 0,73 ЕД/мл. Достижение уровня стар-
шего возраста наступает в течение первых 6-12 месяцев жизни. Уровень факто-
ра Флетчера (прекалликреина) и Фицжеральда Фложе (высоко молекулярного
кининогена – ВМК) также снижен до 0,53 – 0,21 ЕД/мл и 0,3–0,78 ЕД/мл соот-
ветственно по сравнению с их содержанием у детей первого года жизни (0,62-
1,2 ЕД/мл) и взрослых (0,5-1,36 ЕД/мл). Комплекс фактор XII – прекалликреин
– ВМК являются пусковым для всех плазменных пртеолитических систем, по-
этому при наследственном дефиците его компонентов нарушается как сверты-
вание крови, так и внутренний механизм активации фибринолиза. Клинически
это может реализоваться склонностью к тромботическим осложнениям на фоне
геморрагических проявлений. Наиболее интенсивно уровень факторов контак-
тной фазы свертывания повышается в течение 6 месяцев, достигая значения в
среднем для каждого из факторов до 0,7 ЕД/мл, а в возрасте 1 года содержание
перечисленных факторов не отличается от такового у детей старшего возраста.
Содержание К-витаминзависимых факторов у доношенных новорожден-
ных в первый день жизни снижено: уровень протромбина (II) составляет 0,37 –


9
0,59 ЕД/мл, проконвертина (VII) – 0,47-0,85 ЕД/мл, фактора Кристмасса (IX) –
0,34-0,75 ЕД/мл, фактора Стюарта – Прауэра (X) – 0,26-0,54 ЕД/мл. Последую-
щие дни жизни концентрация этих факторов снижается, достигая минимума ко
2-3 дню. Физиологическая коагулопатия исчезает без специальной фармаколо-
гической коррекции к 5-7 дню. Уровень фактора VII к концу первой недели
жизни достигает 0,62-1,16 ЕД/мл. Наиболее интенсивно содержание фактора
II, IX, X повышается в течении первых 2-6 месяцев, достигая к полугоду в сред-
нем уровня 0,7 ЕД/мл, а в возрасте 1 года отличается от их содержания у стар-
ших детей. Степень депрессии факторов II, IX, X и риск возникновения гемор-
рагической болезни новорожденных в раннем неонатальном периоде значитель-
но уменьшается при раннем прикладывании ребенка к груди (в первые 2-3 часа
после рождения), а также при поздней перевязке пуповины. “Физиологическая
гипокоагуляция” в условиях обязательного тромбирования сосудов пуповины
носит адаптационный характер, поскольку повышение коагуляционной активнос-
ти крови до уровня взрослых пациентов может способствовать развитию тром-
бозов и ДВС – синдрома даже при незначительных патологических ситуациях.
Предупреждение тромбообразования и поддержания агрегатного состоя-
ния крови во многом зависит от уровня антитромбина III универсального инги-
битора свертывания, на долю которого приходится до 80% всей антикоагуляци-
онной активности плазмы. У доношенных новорожденных уровень антитром-
бина III при рождении составляет 0,5-0,75 ЕД/мл. Резко повышается к 6 мес. до
0,94-1,14 ЕД/мл, на протяжении последующего времени содержание антитром-
бина III остается таким же, как у взрослых. Уровень других ингибиторов свер-
тывания – ?2-макроглобулина (1,4 ЕД/мл) и ?1-антитрипсина (0,93 ЕД/мл) при
рождении почти такие же, как у взрослых, 1,6 ЕД/мл и 1,0 ЕД/мл соответствен-
но. К 6 мес. содержание ?2-макроглобулина резко возрастает до 1,9 ЕД/мл, по-
степенно снижается к году до уровня детей старшего возраста. Более высокое
содержание ?2-макроглобулина у детей периода новорожденности является, по
видимому, компенсаторной реакцией организма, направленный на предотвра-
щение тромботических осложнений в связи с относительным дефицитом анти-
тромбина III. Это подтверждается более резким повышением уровня ингибито-
ров (?2-МГ и ?1-АТ) по сравнению с изменением активности антитромбина III
при подостром ДВС – синдроме у детей равного возраста с гнойно-воспали-
тельными заболеваниями.
Показатель структурной характеристики сгустка, общий гемостатический
показатель, ретракция сгустка, индекс тромбоцитарной активации у новорож-
денных первой недели и первого месяца жизни по сравнению с этим же показа-
телем у детей старше года. Данная особенность периода новогожденности яв-
ляется одной из причин, предрасполагающих к геморрагическим осложнениям


10
у пациентов раннего возраста. Кроме того, вследствие формирования гемоста-
тически неполноценного сгустка показатель спонтанного фибринолиза резко
возрастает, что не соответствует состоянию плазминовой системы.
Содержание плазминогена и a2-антиплазмина к моменту рождения самое
низкое, в то же время активность тканевого плазминогена самая высокая. В этот
период уровень ингибитора тканевого активатора плазминогена вдвое превы-
шает таковой у взрослых. К году содержание плазминогена возрастает до 1 ЕД/
мл параллельно повышению уровня a2-антиплазмина до 1,2 ЕД/мл на фоне сни-
жения содержания тканевого активатора плазминогена. По данным Л.З. Барка-
гана активация фибринолиза у новорожденных особенно выражена в первые
минуты жизни, что связанно с поступлением в кровоток из легких при начале
дыхания больного количества активатора плазминогена. Наиболее выражен этот
процесс при поздней перевязке пуповины (до 5 мин). То в первые дни после
рождения ребенка система гемастозиологической защиты обусловлена адапта-
ционными процессами новорожденного ребенка. Диагностика нарушений вси-
стеме гемостаза представлена в таблицах 1 и 2.
Средства влияющие на свертывающую
и антисвертывающие системы
I. Гемостатические средства.
1. Прямые коагулянты (тромбин, фибриноген)
2. Непрямые коагулянты (викасол)

стр. 1
(общее количество: 8)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>