<< Пред. стр.

стр. 6
(общее количество: 8)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>

По гипотезе Р. Хабнера, 1976 г., в геноме каждой клетки заложена инфор-
мация в виде ДНК-провируса, равноценная информации в геноме онковируса.
В норме ДНК-провирус (онкоген) находится в репрессированном состоянии,
однако под воздействием концерогенных факторов (химических, радиации) он
активизируется и вызывает клеточную трансформацию. Провирус передается
по наследству. Некоторые ученые допускают возможность существования сис-
тем, подавляющих вирусную лейкозную трансформацию в клетках хозяина, в
частности системы, ответственной за иммунитет. Таким образом, в этиологии
заболевания главную роль играет не инфицированность вирусом, а состояние
контролирующих систем, стимулирующих факторов.
Радиационный этиологический фактор в последние десятилетия привлек
внимание как реально существующий фактор внешней среды и внутренней среды
человека, способный вызывать лейкоз.
Радиациональные лейкозы человека реально существуют. Это лейкозы у
жителей Японии, возникающие много лет спустя после взрывов атомных бомб
в Хиросиме и Нагосаки.
Нами была выявлена связь между ростом заболеваемостью лейкозом и заг-
рязнением воздуха некоторыми полютантами воздуха в таких районах Крыма
как Сакский, Бахчисарайский, Раздольненский и др.

52
Итак, этиология лейкозов находится в стадии изучения.
ПАТОГЕНЕЗ. О патологической сущности лейкозов известно, что лейкоз
это опухоль. В основе его лежит первичная патология клеток кроветворения,
сопровождающаяся нарушением процессов их пролиферации и дифференци-
рования, возникновение клонов опухолевых (лейкозных) клеток. Прогрессиру-
ющая прлиферация этих клеток приводит к поражению органов кроветворения
и уменьшению плацдарма нормального гемопоэза.
Учение о развитии лейкозного процесса, понятие об опухолевой прогрес-
сии при лейкозах ввел А. И. Воробъев в 1965 г. В настоящее время это учение
разработано применительно ко всем формам лейкоза с соответствующими па-
тогенетическими мероприятиями терапии.
Бластные клетки при остром лейкозе теряют ферментную специфичность.
Клетки становятся морфологически и цитохимически недифференцируемыми.
Они характеризуются:
1. Изменением ядра и цитоплазмы (вместо крупных появляются клетки
неправильной формы с увеличением площади ядра и цитоплазмы;
2. Обладают способностью расти вне органов гемопоэза (пролифераты
из лейкозных клеток находят в коже, почках, головном мозге и в мозговых обо-
лочках), они неравноценны и представляют разные этапы прогрессии;
3. Имеют скачкообразный уход опухоли из-под цитостатического воздей-
ствия, а также лучевого, гормонального;
4. Нарастание процесса в виде выхода бластных элементов в перифери-
ческую кровь, перехода от лейкопении к лейкоцитозу.
Этапы опухолевой прогрессии – это этапы злокачественности лейкоза. В
основе данной прогрессии лежит нестабильность генетического аппарата лей-
козных клеток, которым свойственен переход из неактивного состояния в ак-
тивное. Раскрытие этапов лейкозного процесса имеет большое практическое
значение, ибо главный его смысл заключается в поисках цитостатических пре-
паратов, адекватных каждому этапу злокачественности.
Начиная разбор клинической картины лейкозов, необходимо коснуться воп-
роса о современной классификации заболевания, стадиях и диагностике.
Начиная с 1976 г. во всем мире клиницисты пользуются ФАБ (Франция,
Америка, Британия) классификацией острых лейкозов. По которой лейко-
зы делятся на острый лимфобластный лейкоз (ALL), 75-80% от всех лейкозов у
детей, и острый нелимфобластный лейкоз ANLL, который включает в себя семь
подтипов (М1 – М7) и составляет 20-25% лейкозов у детей.
М1, 2 – острый миелобластный лейкоз, М 1 – недифференцируемая острая
миелоидная лейкемия, М2 – дифференцируемая миелоидная лейкемия, 15-18%,
чаще у детей старшего возраста.


53
М 3 – острый промиелоцитарный лейкоз, 2-5%.
М 4 – острый миелобластный лейкоз, встречается очень редко.
М 5 – острая монобластная и моноцитарная лейкемия.
М 6 – острый эритромиелоз (эритролейкоз) – 1,25%.
М 7 – острая мегакариоцитарная лейкемия.
М 0 – острый недифференцируемый лейкоз.
Выживаемость при острых нелимфобластных лейкозах значительно ниже,
чем при ОЛЛ. Однако в настоящее время она значительно возросла в связи с
трансплантацией костного мозга от братьев или сестер, совместимых по HLA.
Для установления диагноза лейкоза необходимо цитологическое, цитохи-
мическое и цитогенетическое исследование костного мозга и выявление повер-
хностных антигенных маркеров клеток (иммунофенотипирование L1, L2, L3).
С учетом морфологической характеристики ОЛЛ выделяют 3 подварианта
(табл. 4).
Как видно из таблицы 5 L 1 и L 2 варианты ОЛЛ в большинстве PAS поло-
жительные, а L 3 вариант – отрицательный, в то время как нелимфобластные
лейкозы дают положительную реакцию на миелопероксидазу и судан черный.
Для клинической практики выделение трех подвариантов ОЛЛ имеет очень
большое значение, поскольку от подварианта зависит курс проводимой терапии
и прогноз для жизни больного. Кроме того L 1 и L 2 подварианты могут быть Т-
клеточной формой или ни-Т- ни В-клеточной формой, а L3 подвариант В-кле-
точной формой.
При постановке диагноза ОЛЛ необходимо указать и стадию заболевания.
В 1979 г. А. И. Воробьев и М. Д. Бриллиант предложили свою классификацию

Таблица 4
Сравнительная цитологическая характеристика острого
лимфобластного и острого миелобластного лейкоза у детей
Популяция Цитоплазма Ядро Ядрышки
ALL – L 1, малая, Скудная с редкими круглые, постоянно. 0-1, от мелких до не-
однородная, гомогенная вакуолями определенных.
популяция.
ALL – L 2 от средних до от умеренной до от круглых до непра- 1, различимые или
больших; разнородная, большой; непостоян- вильных, уродливых. неразличимые.
гетерогенная популяция. но базофильная с
редкими вакуолями.
ALL – L 3 от средних до от умеренной до от круглых до оваль- 1 или больше, нечет-
больших. большой. ных. кие.
AМL – М 1 от средних от средней до боль- от круглых до оваль- 1 или больше, обычно
до больших. шой, палочки Ауэра ных, хроматин от различимые.
тонкого до грубого.

Примечание: М 1 – острая миелобластная лейкемия без зрелых форм.

54
Таблица 5
Цитохимические реакции, характерные для острых лейкозов

АВ MP0 SBB CAE ANB PAS AP
>3 >3
L1 - - - -/+ +B -/+
L2 - - - -/+ +A -/+
L3 - - - -/+ - +
M1 + + -/+ -/+ -/+ +/-
М2 + + +/- -/+ + +/-
M3 + + + -/+ + +/-
M4 + + +/- + + +
M5 -/+ -/+ -/+ + + +
MPO – миелопероксидаза
SBB – судан черный
PAS – периодическая Шифф-кислота (реакция на гликоген)
САЕ- хлорацетат эстераза
ANB- альфа нафтил бутиратэстераза
AP- кислая фосфатаза

ОЛЛ. Согласно этой классификации выделяют начальный период, развернутую
стадию болезни, полную ремиссию, выздоровление (состояние полной ремис-
сии на протяжении 5 лет), частичную ремиссию, рецидив с указанием, какой по
счету, и уточнением очага локализации при локальном рецидиве, терминальная
стадия.
Для прогноза заболевания имеет значение диагностирование на ранней ста-
дии. Ни у кого нет сомнения сегодня, что ОЛЛ начинается постепенно и лишь
его манифестация представляется острой. Многие исследователи пишут о “пред-
лейкозе ”, но в предлейкозе поставить диагноз нельзя. Поставить диагноз лей-
коза позволяет морфологическая картина костного мозга с наличием 30% блас-
тов и более. В начальном периоде ОЛЛ протекает под видом болезней, “масок ”,
связанных преимущественно с гиперпластическим поражением органов, либо
с выраженным цитопеническим синдромом. Соответственно детям выставля-
ется диагноз ревматизм, лимфаденит, инфекционный мононуклеоз, злокачествен-
ная лимфома и др., а с другой стороны апластическая анемия, геморрагический
васкулит, тромбоцитопеническая пурпура, сепсис и др.
Следует подчеркнуть, что для раннего распознавания ОЛЛ у детей во всех
неясных случаях о лейкозе надо думать чаще и прибегать к исследованию кост-
ного мозга. Особенно это имеет значение для постановки диагноза в алейкеми-
ческую стадию, когда в геммограмме еще отсутствуют бласты. К сожалению

55
Таблица 6
Прогностические признаки при ОЛЛ у детей
(по Л. А. Махоновой и др., 1986 )
Фактор прогноза Благоприятный Неблагоприятный
Период от начала болезни до <3 мес. >3 мес.
постановки диагноза.
Возраст больного. 2 – 10 лет. До 2 лет и свыше 10
лет.
Увеличение периферических <2 см. >2 см.
лимфоузлов.
Увеличение печени. <4 см. >4 см.
Увеличение селезенки. <4 см. >4 см.
Поражение ЦНС. Нет. Есть.
До 20,0·109/л Свыше 20,0·109/л
Лейкоцитоз
Гемоглобин <70 г/л >70 г/л
<100,0·109/л >100,0·109/л
Тромбоциты
Иммуноглобулины Норма Снижены
Морфология бластов по L1 L 2, L 3
ФАБ-классификации
Иммунология бластов Т-клетки В-клеточная
Цитохимические данные: Отрицательная Положительная
кислая фосфотаза
ШИК-реакция Положительная Отрицательная


диагноз ОЛЛ чаще выставляется в лейкемическую стадию, при наличии блас-
тов в геммограмме.
Пунктат костного мозга особенно необходимо исследовать в случаях, со-
провождающихся цитопенией или увеличением лимфоузлов, либо тем и дру-
гим вместе, не применяя до этого никакого лечения (рентгеновское облучение,
электрофорез, УВЧ, назначение преднизалона), так как такая терапия может
ускорить течение лейкозного процесса и миелограмма будет нехарактерной, что
затруднит постановку диагноза, оставит больного на долгое время без специ-
фической терапии.
Для манифестных клинических проявлений ОЛЛ характерны увеличе-
ние лимфатических узлов, печени, селезенки, боли в костях и суставах, повы-
шение температуры, бледность, быстрая утомляемость, недомогание, геморра-
гии. Реже появляется стоматит, головная боль, обмороки, изменения со сторо-
ны нервной системы.
В периферической крови находят либо алейкемическую картину, либо на-
личие бластных клеток, в костном мозге – 30% и более бластов. Если же диаг-

56
Симптом острого лейкоза
100%
Бледность

85%
Быстрая утомляемость

70%
Т емпература

37%
К ровоизлияния на к оже

К ровотеч. из слизистых 24%

38%
Боли в к остях

30%
У велич. лимф.узлов

И нф. частые прстуды 27%

95%
У величение печени

82%
У величение селезенки

0% 20% 40% 60% 80% 100% 120%

процент случаев
Рис. 2.

Лабораторные показатели
67%
Л ейопения


А немия (Н В ниже 110 г/л) 97%


79%
Тромбоцитопения


95%
Высокая СОЭ


74%
Л имфоцитоз


27%
Л ейк оцитоз > 20* 10


85%
Бласты
0% 20% 40% 60% 80% 100% 120%

процент случаев
Лейкопения – ниже 4·10 9

Тромбоцитопения – ниже 100·109
Рис. 3.


ноз острого лейкоза неубедителен (10-15% бластных клеток), то, возможно только
симптоматическое лечение, необходимо повторно исследовать миелограмму
через 3-4 недели.
В стадии полной ремиссии в пунктате костного мозга находят не более
5% бластных клеток, а общее количество бластных и лимфоидных клеток в нем


57
не превышает 40%; в периферической крови бластных клеток не должно быть,
в составе крови возможны умеренная лейкемия и тромбоцитопения, соответ-
ственно 3,0·109/л и 100,0·109/л из-за цитотоксического воздействия; должен быть
нормальный состав спиномозговой жидкости и отсутствовать клинические при-
знаки лейкозной пролиферации.
Частичная ремиссия может характеризоваться гематологическим улуч-
шением, уменьшением бластных клеток в костном мозге, в спиномозговой жид-
кости при ликвидации клинических признаков нейролейкоза и (или) при подав-
лении очагов лейкозной инфильтрации в других органах, вне костного мозга.
Рецидив острого лейкоза бывает костномозговым (появление в пунктате
более 5% бластных клеток) или внекостномозговым с различной локализацией
лейкозной инфильтрации (нейролейкоз, лейкозная инфильтрация селезенки,
лимфоузлов, гайморовых пазух, яичек и др.).
В терминальную стадию, клинически в значительной мере условную,
вкладывается морфологическое понятие об исчерпании терапевтических резер-
вов, о некурабельном этапе опухолевой прогрессии лейкоза. Вместе с этим от-
мечается условность этой стадии, поскольку она отражает лишь современный
уровень терапевтических возможностей. Все цитостатические средства не только
оказываются неэффективными, но и на их фоне прогрессирует лейкоз, нараста-
ет цитопенический синдром, прежде всего агранулоцитоз, появляются некрозы
на слизистых оболочках, сепсис, кровоизлияние. Терминальная стадия свиде-
тельствует о необходимости отмены цитостатической терапии с сохранением
симптоматической.
Причины смерти детей при лейкозах, в том числе лимфобластном, – это
сепсис, кровоизлияния в мозг, интоксикация.
При остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) выделяют прогностически не-
благоприятные формы, которые влияют на выживаемость больного.
Особо выделяется нейролейкоз, который может присоединиться к любым
локальным формам рецидива и стать самостоятельной формой, без проявления
какой-либо другой клиники заболевания. В последние годы нейролейкоз стал
частым проявлением рецидива заболевания. Это связывают с увеличением про-
должительности жизни больных и с тем обстоятельством, что противолейкоз-
ные препараты не проникают через гематоэнцефалический барьер и для лей-
козных клеток в центральной нервной системе создается определенное укры-
тие, благоприятные условия для проявления лейкозных инфильтратов.
НЕЙРОЛЕЙКОЗ (лейкозное поражение нервной системы) развивается
вследствие метастазирования лейкознык клеток в оболочки головного и спин-
ного мозга, в вещество мозга и нервные стволы. Диагноз нейролейкоза ставит-
ся на основании обнаружения бластных клеток в ликворе. При нейролейкозе в


58
ликворе может наблюдаться вариобельный цитоз до нескольких тысяч клеток в
1 мкл., повышение уровня белка и снижение уровня глюкозы, цвет жидкости,
как правило, сероватый, с положительной реакцией Панди.
Клинических проявлений при нейролейкозе, кроме обнаружения цитоза в
ликворе, может и не наблюдаться; в то же время они могут быть самыми разно-
образными. Это изменение поведения ребенка: раздражительность, вялость,
необщительность. Появляется головная боль, тошнота, рвота (при менингиаль-
ной форме), очаговая симптоматика в виде поражения черепных нервов, пира-
мидной недостаточности, мозжечковых симптомов, судорог, нарушения речи и
сознания (при менингоэнцефалической и энцефалической форме), нижних па-
рапарезов, нарушение походки и функции тазовых органов, корешковых симп-
томов (при менингомиелитической форме). Экзофтальм наблюдается, как пра-
вило, при хлорлейкозе.
Почти у половины больных при рецидиве лейкоза отмечается нормальный
состав периферической крови, и поэтому большое значение имеет вниматель-
ный осмотр больного, своевременная костно-мозговая и люмбальная пункции
при диспансерном наблюдении.
Клинические маски острого лейкоза самые разнообразные: лимфаденит,
эпид, паротит, туберкулез, лимфогранулематоз, ревматизм, ревматоидный арт-
рит, гепатиты, инфекционный мононуклеоз, острый аппендицит, затяжные про-
студные заболеванияы, длительные язвено-некротические стоматиты, ангины,
сепсис, апластическая анемия, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая
пурпура, геморрагический васкулит, дизентерия, мелкоочаговая пневмония.
ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗ. С 1990 года в
гематологическом отделении Республиканской клинической детской больницы
применяют современные терапевтические протоколы лечения острого лимфоб-
ластного лейкоза у детей ОЛЛ-БФМ-90 разработанные немецкими коллегами
(1988, 1990, 1992 гг.). По протоколам среди детей, больных ОЛЛ, выделяют три
группы риска:
1. Группа стандартного риска – дети от 1 года до 6 лет. Количество блас-
тов на 8 день терапии в периферической крови не превышает 1000 в 1 мкл.
(после 7-дневного приема преднизалона); отсутствует пре-Т иммунофенотип
лейкоза (если у пациента не проводилось иммуноспецифическое исследование
бластов, но имеется медиастенальная опухоль, то пациент в любом случае из
стандартной группы риска); не имеется первичного поражения ЦНС; установ-
лена полная ремиссия на 33 –й день лечения;
2. Группа среднего риска – дети до 1 года и старше 6 лет, количество бла-
стов в периферической крови на 8-й день, после 7-дневной преднизолоновой
профазы, не превышает 1000 в 1 мкл; полная ремиссия на 33-й день лечения;


59
3. Группа высокого риска – отсутствие полной ремиссии на 33-й день ле-
чений.
Между 65 и 70 днем повторная контрольная костномозговая пункция для
подтверждения ремиссии, если на 33 день в костном мозге 5% и более бластов
(в гемограмме не более 20·109/л лейкоцитов).
КЛАССИФИКАЦИЯ ЦИТОСТАТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
Противолейкозные препараты.
1 Антиметаболиты – нарушают синтез предшественников нуклеиновых
кислот, путем конкуренции с последними в лейкозной клетке.
Метотрексат – антогонист фолиевой кислоты (эффект в стадии разгара и в
качестве поддерживающей терапии, действует на S фазу).
Ланвис (Tioguaninum) (Glaxo Wellcome) – 1 табл. содержит 40 мг тиогуани-
на : 25 табл. в упаковке. Тиогуанин является сульфгидрильным аналогом гуанина и
проявляет свойства пуринового антиметаболита. Являясь структурными аналога-
ми пуриновых нуклеотидов, метаболиты тиогуонина включаются в пуриновый
обмен и ингибируют синтез нуклеиновых кислот в опухолевых клетках.
6-Меркаптопурин (пуринетол) – антогонист пурина, вмешивается в об-
мен нуклеиновых кислот, действует на S фазу.
Цитозар (цитозинарабинозид) – систематический аналог пиримидина, пре-
пятствует превращению цитидина в диоксицитидин (на S фазу лейк. клетки).
2 Алкилирующие соединения – подавляют синтез ДНК и в меньшей сте-
пени РНК в лейкозной клетке.
Циклофосфан, обладающий цитостатическим и цитолитическим действи-
ем на лейкозные клетки.
3 Алколоиды растений.
Винкристин – практически воздействует на все фазы покоящейся клетки.
Этопозид (вепезид, VP –16) – из растений мондрагоры, предотвращает
вхождение клетки в митоз.
4 Ферментные препараты.
L-аспарагиназа (краснитин) – разлагает аспарагин, необходимый для син-
теза протеина, на аспарагиновую кислоту и амоний в лейкозной клетке, которая
не способна к самостоятельному синтезу аспарагина и поэтому погибает от его
эндогенного действия.
5 Противоопухолевые антибиотики.
Адриамицин, рубомицин – обладает цитостатическим действием, подавляет син-
тез нуклеиновых кислот путем взаимодействия с ДНК и РНК – полимеразами.
6 Гормональные препараты.
Преднизолон – обладает цитолитическим действием на лейкозные клетки
(лимфобласты и недифференцируемые бласты) и не вызывает разрушения нор-
мальных лимфоцитов.

60
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПРОТОКОЛЫ
Дозировка медикаментов осуществляется в соответствии с площадью по-
верхности тела пациента. Каждый раз перед началом нового этапа лечения вновь
определяется площадь поверхности тела и расчитывается соответственно доза
препаратов. При эндолюмбальной инъекции и при облучении головы дозиров-
ка осуществляется в соответствии с возрастом.
Полихимиотерапия больных со стандартным и средним факторами риска
длится в течение 6-ти месяцев.
ПРОТОКОЛ I (направлен на редукцию ремиссии), см. рис. 4.
Первая фаза. Преднизолон назначается из расчета 60 мг/м2 с 1-го по 28
день, затем снижение дозы на 50% каждые три дня до полной отмены. У паци-
ента с высокой начальной массой лейкозных клеток или выраженной органоме-

<< Пред. стр.

стр. 6
(общее количество: 8)

ОГЛАВЛЕНИЕ

След. стр. >>